慢性放射性直腸病單中心十年系列研究薈萃

摘要：慢性放射性直腸病（CRP）是指盆腹腔惡性腫瘤接受放療後出現的遲發的遷延反覆的放射性直腸損傷，以進行性的組織纖維化為特徵，其癥狀具有多樣性及非特異性，臨床診療遷延，易出現嚴重併發症，患者生活質量受到極大影響。目前國內外尚未形成規範的診療指南。總結中山大學附屬第六醫院CRP的10年診治經驗：（1）直腸放射性損傷區域除存在血管病變、間質纖維化、黏膜潰瘍、水腫及炎性細胞浸潤外，其黏膜下層微血管計數明顯減少，該區域血管抑素表達量顯著增加，進而導致了黏膜層的代償性毛細血管擴張及間質纖維化的不斷發展；（2）國際上首次將直腸超聲檢查用於CRP的診斷，根據直腸壁的分層增厚改變及血流信號增加，對CRP患者進行疾病活動嚴重程度評估，具有良好的診斷價值；（3）以輕中度直腸出血、中重度出血、重度頑固性出血分別採用以黏膜保護劑為基礎的復方製劑保留灌腸、改良的甲醛局部灌注止血法及近端結腸造口術，取得了滿意的治療效果；（4）對於出現晚期併發症的CRP患者，推薦行改良Parks手術；（5）對於接受新輔助放化療的直腸癌患者，創新性採用"近側擴大切除術"（天河術）以減少術後吻合口併發症的發生風險。

慢性放射性直腸病（chronic radiation proctopathy，CRP）是指盆腹腔惡性腫瘤（宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、前列腺癌、直腸癌和膀胱癌等）接受放療後出現的遲發的遷延反覆的放射性直腸損傷，通常出現在放療結束3個月之後，其發生率為5%~20%。常見於放療結束後12~24月，遲發者亦可在放療結束後數年甚至數十年出現。根據國家癌症中心的最新統計數據，我國每年新增盆腔惡性腫瘤約73萬例，由此帶來的CRP診治壓力也日益增加。我們團隊自2007年開始關注慢性放射性腸道損傷的基礎與臨床研究，至今收治國內各地轉診的CRP患者500餘例，診治經驗逾2 000例次。現將團隊近年來主要的CRP研究結果彙報如下。

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病理生理過程及分子機制研究

閉塞性動脈內膜炎和間質纖維化是慢性放射性直腸病發生髮展的主要病理特徵，具有進行性及難以逆轉的特點。已有研究證實，放射損傷後的直腸黏膜層存在血管破壞及異常血管新生的現象，但其黏膜下層的病理改變尚不清楚。我們從本中心"放射性腸病組織庫"中提取30例手術切除標本（宮頸癌放療後晚期放射性直腸損傷），與29例正常的直腸切除標本（直腸癌手術健康切緣）進行對比發現，直腸放射性損傷區域除存在血管病變、間質纖維化、黏膜潰瘍、水腫及炎性細胞浸潤外，其黏膜下層微血管計數明顯減少，該區域血管抑素表達量顯著增加，進而導致了黏膜層的代償性毛細血管擴張及間質纖維化的不斷發展。因此，促進放射性直腸損傷區域黏膜下層的血管再生修復可能是逆轉CRP的重要手段。

我們團隊於2014年成功建立放射性腸病小鼠模型，並對其分子機制進行研究。採用蛋白組學MALDI-TOF/TOF技術檢測在放射性腸病組織標本中異常表達的86種蛋白質，再應用生物信息KOBAS分析軟體評估預測其相應的生物學功能，發現在急性放射性損傷的小鼠中，FAS通路和Glycolysis糖酵解代謝信號通路明顯改變。這為深入理解放射性腸道損傷的分子機制及針對性治療提供了科學依據。

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臨床診斷技術的進一步完善

慢性放射性直腸病因其癥狀的多樣性及非特異性、輔助檢查的局限性，使得臨床診斷難度增加，診療遷延，最後常出現大出血、直腸壞死和穿孔等各種嚴重併發症。CRP病變嚴重程度的評估主要依靠臨床癥狀（如RTOG/EORTC分級）及內鏡下的評分（如VRS評分），但內鏡評分具有一定的局限性，我們早期對33例CRP患者的疾病嚴重程度進行預後危險因素分析，發現內鏡下評分與臨床嚴重程度並不完全一致，VRS評分較低的患者仍有可能出現遷延反覆的便血。

基於這一矛盾現象，我們自2015年開始，在CRP的診斷中首次引入經直腸超聲（ERUS），經直腸超聲能夠有效地評估該範圍內直腸腸壁各層結構的病變及血流情況。我們對52例宮頸癌放療後出現CRP的患者採用ERUS進行直腸壁各層厚度測量及腸壁血流分級（Limberg標準），發現其特徵性的表現為病變腸管壁瀰漫性增厚、血流信號顯著增多，部分頑固出血的患者其黏膜下層血流表現為"串珠樣"或"火海樣"的特殊改變，這很好地彌補了傳統內鏡下評分的不足。ERUS用於CRP的診斷為國際上首次報道。

我們進一步前瞻性收集40例CRP患者，將其按疾病活動嚴重程度進行分級（CTCAE4.0），結果發現，重症患者較輕症患者的直腸壁厚度明顯增加[（10.00 ± 2.00）mm比（8.71 ± 1.67）mm，P

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便血癥狀的規律總結及治療理念提升

便血是CRP患者就診的首要原因，接受盆腹腔放療後29%~51%的患者可出現不同程度的便血，其特點為遷延反覆。我們對本中心2008—2016年間以便血就診的386例CRP患者進行分析發現，便血癥狀平均發生於放療結束後約8.8月，最長可持續至放療結束後55月，病程之長，對患者身心影響之大可以想像。間斷少量出血、未引起貧血患者的治療應側重心理疏導及飲食營養管理，幫助患者克服對出血的緊張、恐懼心理，推薦"高蛋白、高營養、低纖維素飲食"；中重度出血患者的治療包括藥物局部治療、內鏡下局部治療及手術治療等。

1.以黏膜保護劑為基礎的復方製劑保留灌腸：

可較好得緩解輕中度CRP患者的出血癥狀、減輕炎性水腫並重建黏膜屏障，若合併其他癥狀可選擇其他配伍藥物。我們通過對59例以便血為主訴的CRP患者進行回顧分析發現，以黏膜保護劑為基礎的復方製劑灌腸對輕中度出血癥狀的短期控制率達90%，長期有效率為69%。

2.甲醛局部灌注止血法：

藥物保留灌腸效果欠佳的中重度頑固型出血患者，可根據內鏡下病變情況選擇4%甲醛局部灌注止血法。文獻報道甲醛控制CRP出血的總體有效率為64%~100%，但嚴重併發症（如化學性結腸炎、直腸狹窄、穿孔）的發生率為5.2%。我們團隊自2007年開始對甲醛灌注止血法進行改良以期減少相關併發症的發生：患者均在手術室腰硬麻醉下進行操作，取折刀位，肛門及病變區域得到充分暴露，病變近端腸管用Foley尿管阻隔保護後，直視下用4%甲醛溶液凝固病變擴張的毛細血管。我們回顧分析了2007—2013年接受甲醛治療的24例頑固性出血CRP患者資料，19例（79.2%）患者僅接受1次治療，5例（20.8%）患者接受了2次治療，治療後1個月總體有效率高達79.1%，同時未見相關不良反應，但遠期隨訪發現治療後2年內有3例患者發生直腸陰道瘺。相關分析發現，內鏡下VRS評分較高與合併潰瘍是發生直腸陰道瘺的重要危險因素。綜上，我們團隊改良的甲醛灌注法是治療CRP頑固性出血安全而有效的方法，1~2次的局部甲醛灼燒可以有效控制中重度的出血癥狀，然而對於內鏡評分較高或合併潰瘍的患者，我們並不推薦甲醛治療，因其可能加重潰瘍病變而導致直腸陰道瘺的發生。

3.近端結腸造口術：

輸血依賴性的重度頑固性出血是CRP的嚴重併發症，患者便血量大且時間持久，存在顯著貧血，需要反覆進行輸血治療，嚴重者危及生命。我們團隊自2008年開始提出以"空間換時間"的指導理念，採用近端結腸造口術來轉流遠端糞便，以緩解病變直腸部位因糞便摩擦及糞菌感染刺激導致的頑固性出血。我們分析了2008—2014年間收治的重度頑固性出血患者，將接受結腸造口術的患者（22例）與接受保守治療的患者（27例）進行對比，發現在治療後6個月，結腸造口術較非手術療法顯著改善患者的出血癥狀（94%比12%），同時可緩解難治性的肛門疼痛（100%比0%）；此外，患者的生活質量（QLQ-C30量表）在接受結腸造口術後不但沒有受到影響，反而得到全面提高。

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改良Parks手術治療慢性放射性直腸病晚期併發症

約1/3的CRP患者需要手術治療。手術的適應證包括：直腸狹窄壞死導致的直腸梗阻、頑固性肛門疼痛，直腸潰瘍穿孔形成的直腸瘺、直腸陰道瘺、直腸膀胱瘺甚至多發瘺，直腸大出血及反覆保守治療無效的頑固癥狀也是手術適應證。手術治療CRP的腸道損傷是一個棘手的問題，手術時機和手術方式的選擇都應十分慎重，術後吻合口瘺、吻合口壞死風險大，應由經驗非常豐富的結直腸外科醫生操作。手術原則應以解決臨床癥狀為首要目標，選擇合理的手術方法，最大限度地降低手術病死率及併發症發生率，提高預後及遠期生活質量。我們自2012年起採用改良Parks手術作為CRP腸管切除的主要術式，即不保留遠端直腸肌鞘，避免直腸黏膜剝離，盡量切除放射性損傷的遠端直腸，選擇健康的近端結腸與肛管吻合。改良Parks手術可減少殘留直腸肌袖因放射性損傷導致的術後進行性狹窄及減少術後吻合口瘺的發生。回顧性分析本中心2012—2016年因合併放射性直腸陰道瘺行手術治療的31例CRP患者後發現，與單純造口轉流相比，選擇合適的患者實施改良Parks手術可以更好地緩解肛門疼痛、感染、壞死滲液等癥狀，而不增加術後併發症的風險。因此，我們推薦行腸切除吻合改良Parks手術治療CRP的晚期併發症，而對於一般情況較差的患者，可通過橫結腸造口術改善患者一般情況後，二期再行腸切除手術。

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創新性術式預防直腸癌新輔助放療後吻合口併發症的發生

我院於2010年牽頭開展了一項多中心前瞻性隨機對照臨床試驗（FOWARC研究），對比新輔助放化療與新輔助化療在局部進展期直腸癌中的應用。我們通過對本中心321例患者的數據研究顯示，術前放療明顯增加吻合口瘺和吻合口狹窄的發生率，進一步亞組分析發現，術前影像學診斷為放射性直腸病是新輔助放化療組患者發生吻合口併發症的獨立危險因素。通過對142例FOWARC研究組的患者進行直腸肛門功能（LARS量表）評價後發現，長程放療和低位腫瘤是重度直腸前切除綜合征的獨立危險因素。我們進一步對手術吻合口進行放射性損傷的組織病理學研究發現，直腸癌新輔助放化療後行直腸低位前切除手術的近切緣普遍存在明顯的放射性損傷。提示，採用存在放射性損傷的腸管進行吻合可能增加了術後吻合口併發症及腸道功能障礙的發生。根據放療靶曲勾劃的範圍所示，放射區域涵蓋整個盆腔，即全部乙狀結腸腸管均受到射線照射，常規手術切除腫瘤近端10 cm腸管將不能保證手術吻合的近切緣無放射性損傷。因此，我們團隊自2016年開始，率先開展了直腸癌新輔助放化療後的"近側擴大切除術"並註冊臨床試驗開始RCT研究（NCT02649647）。初步29例結果分析顯示，直腸癌新輔助放化療後實施近側擴大切除手術安全有效，與常規手術相比可潛在減少術後吻合口併發症的發生風險（3.4%比17.2%，P= 0.194）。

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小結

以上系列研究為近年來我們團隊在放射性腸道損傷領域的主要研究結果。CRP的診治任重道遠，目前尚缺乏高質量的臨床研究以形成規範。隨著盆腹腔惡性腫瘤放療技術的廣泛應用和腫瘤綜合治療水平的不斷提高，腫瘤患者生存期得到顯著延長，其排糞功能保護及遠期生活質量應得到重視。臨床決策應根據患者的主要矛盾選擇最佳的治療方式，把改善患者的長期生活質量作為CRP治療的最終目標。

轉自：胃腸學術平台 公眾號

來源：中華胃腸外科雜誌. 2018,(1)

作者：王磊 馬騰輝 汪建平

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