重視對胃癌前病變的全方位管理
胃癌是最常見的消化道腫瘤，在我國位居腫瘤發生率和病死率的第二位，嚴重影響患者的健康。從胃黏膜淺表性炎性反應歷經萎縮、腸化、異型增生等癌前病變階段，最終少數人發展為胃癌是一多因素、多步驟的漫長過程，因此胃癌前病變是胃癌預防、早診、早治的重要階段，應進行全方位的管理。
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評估癌變風險，制定分層管理計劃
荷蘭一項長達10年的隨訪研究顯示，萎縮性胃炎、腸化、輕中度/重度異型增生的年胃癌發生率分別為 0.1%、0.25%、0.6%/6%。在這個群體中，哪些人具有更高的病變進展風險？對胃癌前病變內鏡隨訪研究表明，大部分病變穩定，6%有進展，減輕佔37%，胃體部萎縮、腸化較胃竇部進展比例高，提示胃體部癌前病變，尤其是腸化具有更高的進展風險。研究證明，胃癌前病變癌變風險與癌前病變的範圍和程度有關。
日本1969年提出的萎縮性胃炎的Kimura-Takemoto分型，在胃鏡下可將萎縮性胃炎分為閉合型（close type）、開放型（open type），閉合型萎縮局限於胃小彎側，按局限於胃竇、至胃體下部、整個胃小彎側分為閉合型1～3，而開放型從胃小彎向前後壁蔓延、乃至整個大彎側，分為開放型1～3。在各種類型萎縮中胃癌的檢出率閉合型1～3分別是0、0.25%、0.71%，而開放型1～3分別為1.32%、3.70%、5.33%。因此，在胃鏡下仔細判斷萎縮的邊界和範圍有助於胃癌風險的分層。
2005 年國際萎縮研究小組提出胃黏膜炎性反應和萎縮程度及範圍的分級、分期標準，即慢性胃炎的分級分期評估系統（Operative Link for Gastritis Assessment，OLGA），基於胃炎新悉尼系統對炎性反應和萎縮程度的半定量評分方法，採用胃炎分期代表胃黏膜萎縮範圍及程度，將慢性胃炎的組織病理學與癌變危險性聯繫起來，為臨床醫生預測病變進展和制定疾病管理措施提供更為直觀的信息。
Rugge等對93例慢性胃炎進行12年的隨訪，發現絕大部分OLGA 0～Ⅱ期的患者胃炎分期維持不變，而癌變均發生在OLGA Ⅲ、Ⅳ期的群體中。多項研究顯示，腸型胃癌患者的OLGA分期較高（Ⅲ、Ⅳ期），而十二指腸潰瘍和胃潰瘍的OLGA分期主要在0～Ⅱ期和Ⅱ～Ⅲ期。高危等級OLGA分期（Ⅲ、Ⅳ期）與胃癌高危密切相關，但是醫師間判斷的一致率相對較低。因此，2010年又提出根據胃黏膜腸化的分期標準（Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment，OLGIM），與OLGA相比，OLGIM分期系統則有較高的醫師間診斷一致率，但是一些潛在的胃癌高危個體有可能被遺漏。與OLGA相比，OLGIM可使大約1/3患者分期下調，按OLGA分期定為高危的患者中，小於1/10的患者則被OLGIM分期定為低危，因此，OLGIM低危等級不可等同於胃癌發生低危。國內研究顯示，胃癌組與非胃癌組OLGA Ⅲ～Ⅳ期的比例分別是52.1%和22.4%，OLGIM Ⅲ～Ⅳ期的比例分別是42.3%和19.9%（均P＜0.01）。高OLGA分期患者更易檢出異型增生及腺癌，OLGA分期能有效地根據胃癌風險程度將胃炎患者進行風險分層。
因此，OLGA使用簡便，可反映萎縮性胃炎的嚴重程度和患癌風險，有利於識別胃癌高危患者（OLGA/OLGIM Ⅲ、Ⅳ期），有助於早期診斷和預防。在臨床實踐中，推薦OLGA與OLGIM結合使用，可更精確地預測胃癌風險。
胃蛋白酶原（PG）水平反映胃黏膜的功能狀態，當胃黏膜出現萎縮，PGⅠ和PGⅡ水平下降，PGⅠ水平下降更明顯，因而PGⅠ/Ⅱ比值隨之降低。PG測定有助於判斷萎縮的範圍，胃體萎縮者，PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ比值降低，血清胃泌素-17水平升高；胃竇萎縮者，血清胃泌素-17水平降低，PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ比值正常；全胃萎縮者則兩者均降低。通常使用PGⅠ水平≤70 g/L且PGⅠ/Ⅱ比值≤3.0作為萎縮性胃炎的診斷臨界值，並以此作為胃癌高危人群篩查的標準，在歐洲和日本廣泛用於胃癌風險的篩查；國內胃癌高發區篩查常採用PGⅠ水平≤70 g/L且PGⅠ/Ⅱ≤7.0的標準，目前尚缺乏大樣本的隨訪數據加以佐證。
血清PG檢測有助於胃癌高危人群的風險分層，PG檢測診斷萎縮者，以及PG檢測雖診斷萎縮陰性、但PGⅠ/Ⅱ比值較低者，有較高的胃癌風險，應進一步進行胃鏡檢查。血清PG聯合血清抗幽門螺桿菌（Hp）抗體檢測可將人群分為A、B、C、D四組，不同組別其胃癌的發生率不同，是一項有價值的胃癌風險的預測指標，日本以此作為胃癌風險的分層方法（ABCD法），制定相應的檢查策略。最近國內的研究結果顯示，PG、胃泌素-17和抗Hp抗體聯合檢測可對胃癌發生風險加以分層、辨識出高危個體進行胃鏡檢查。
PGⅠ/Ⅱ比值與OLGA分期呈負相關，比值越低、分期越高，採用PGⅠ/Ⅱ比值≤3.0可區別低危和高危OLGA分期，其靈敏度為77%、特異度為85%、陽性預測值為45%、陰性預測值高達96%。Hp感染可致PGⅠ、PGⅡ水平升高，尤其是PGⅡ更明顯，因此PGⅠ/Ⅱ比值下降，根除Hp後則PGⅠ、PGⅡ水平下降，PGⅠ/Ⅱ比值上升。
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合理解釋、對症治療，改善患者生命質量
胃癌前病變具有癌變風險，正確的病情解釋和患者健康教育對於提高患者的防病意識和接受監測的順從性具有重要作用，並且能消除醫源性恐慌、焦慮。在臨床上，有二種情況都是不可取的，一是對胃癌前病變認識不正確，以為胃黏膜萎縮、腸化作為癌前病變，必將發展為胃癌，因而恐慌、焦慮，併產生各種癥狀，且將癥狀歸因於萎縮，反覆、多處就醫，嚴重影響生命質量，並消費大量醫療資源；二為視而不見，不重視定期的胃鏡隨訪複查和必要的治療，因而失去早期發現癌變的機會。應對胃癌前病變患者個體根據萎縮、腸化的程度和部位，結合年齡、家族史等綜合判斷風險，對低危者推薦健康的生活方式，尤其是飲食，對高危者應強調監測的重要性。
胃癌前病變患者可以沒有任何癥狀，部分可有上腹部飽脹不適、早飽、噯氣、隱痛、灼熱感等消化不良癥狀，對於有癥狀者，可根據癥狀類型進行對症治療，如表現為上腹部飽脹、噯氣、早飽等癥狀，可採用促胃動力葯、消化酶製劑治療；如主要為上腹部隱痛、灼熱、反酸等則可採用質子泵抑製劑等抑酸治療；如伴有焦慮、抑鬱等表現，應採用抗焦慮/抑鬱治療；也可根據中醫癥候採用中藥辯證治療。各種癥狀的改善、緩解對舒緩患者的緊張情緒、提高生命質量具有重要作用。
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採取預防措施，降低癌變風險
Hp是胃炎發生、演進的重要病因，被確定為胃癌的Ⅰ類致癌原，根除Hp是消除病因、延緩炎性反應進展的重要手段。周麗雅等進行的根除Hp後隨訪5年的結果顯示，胃竇部腸化減輕或無變化，而Hp持續陽性者則顯著進展，但是萎縮卻沒有明顯逆轉。Lu等對萎縮性胃炎3年的隨訪研究，顯示根除Hp後能明顯改善胃黏膜慢性炎性反應、活動性炎性反應以及萎縮，有益於阻止腸化的進一步發展。日本一項對241例Hp感染的患者進行平均101個月的隨訪觀察，顯示在第5年時，僅胃角萎縮得以改善，在第10年時，除胃竇外，胃角和胃體萎縮均有改善；老年組在根除Hp後第5年和第10年萎縮積分均有明顯下降，但年輕組僅在第10年顯示萎縮積分下降；然而腸化則沒有明顯改變。薈萃分析的結果顯示，根除Hp可顯著改善胃體黏膜萎縮，雖不能逆轉腸化，但可延緩腸化進展。儘管有一些小分歧，各類指南均推薦對於萎縮/腸化患者應根除Hp治療。
關於根除 Hp 預防胃癌的臨床研究也顯示，根除成功後可降低胃癌發生風險，但是獲益者主要是尚未形成胃癌前病變的人群，提示根除治療宜早進行。我國的根除Hp後隨訪14.7年的研究表明，根除Hp後胃癌發生率降低39%。進一步的隨訪和分層分析顯示，根除Hp對胃癌的預防作用不僅可使年輕人、胃黏膜病變較輕者獲益，同樣對老年人和已經進入腸化或上皮內瘤變階段等較重病變者，亦有較好的預防作用。來自台灣的基於人群的Hp根除研究顯示，Hp根除後胃黏膜萎縮發生率減少77.2%，胃癌發生率降低25.0%，但是腸化發生率沒有明顯減少。因此，京都胃炎共識特別倡導根除Hp預防胃癌。
流行病學研究顯示在服用非甾體抗炎葯（NSAIDs）的人群中，胃癌的發生率下降50%，因此，抑制環氧合酶（COX）-2對於胃癌的防治可能是一個有吸引力的目標，已有採用COX-2抑製劑干預胃癌前病變的臨床研究，顯示單獨使用COX-2抑製劑或根除Hp均可有助於逆轉萎縮，但根除Hp後使用COX-2抑製劑卻並沒有顯示獲益效果。但是，研究結果並不一致，尚有許多爭議，需要設計更合適的方案進一步研究。研究顯示，於根除Hp治療後給予選擇性COX-2抑製劑（塞來昔布）治療3個月，胃癌前病變顯著改善，胃上皮內瘤變好轉率高於服用安慰劑（分別84.6%和60.0%），其作用通過抑制COX-2活性、誘導凋亡、抑制細胞增殖和血管生成等實現。
流行病學調查顯示常食用新鮮蔬菜、水果的人群，胃癌發生風險較低，某些具有生物活性功能的維生素以及微量元素硒可能降低胃癌發生的危險度。但多項採用補充維生素C、β-胡蘿蔔素等抗氧化劑預防胃癌的研究，結果存在爭議。朱舜時等就葉酸對胃癌和其他胃腸道癌發生的干預作用進行了 7 年隨訪，證實葉酸對胃腸道癌的發生有干預作用，可改善胃黏膜病理，使萎縮、腸化及異型增生明顯改善，從而阻斷胃癌前病變的進展。
在哥倫比亞進行的一項隨機對照的化學預防試驗，以胃癌前病變作為研究終點，入選者被隨機給予維生素C或β胡蘿蔔素或根除 Hp 治療以及相應的安慰劑對照，隨訪6年，結果予以抗氧化劑等飲食補充組和根除Hp組，萎縮和腸化好轉率明顯高於對照組，但是於根除Hp後再給予這些營養素作用卻沒有得到增強。在我國胃癌高發區山東臨朐的臨床長期隨訪研究結果顯示，補充維生素C、維生素E、硒，胃癌的發生率和病死率並沒有降低。
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定期內鏡監測，及時發現早期腫瘤
由於胃癌前病變有一定癌變風險，對於該群體進行必要的內鏡監測有助於早期發現胃癌，然而，胃癌前病變癌變風險不一，應對其進行風險評估後制定分層隨訪計劃。Graham建議，血清學檢查PGⅠ/Ⅱ比值＜3.0者應行胃鏡及病理學檢查，如OLGA 0～Ⅱ期可不必隨訪監測，而OLGA Ⅲ～Ⅳ期則應接受內鏡隨訪。日本採用PG和抗Hp抗體聯合檢測，A組人群胃癌風險甚低，無特殊情況不需內鏡監測，而B、C、D組胃癌風險逐漸增加，應每3、2、1年進行胃鏡監測。
歐洲胃癌前病變管理共識意見建議，有廣泛萎縮和/或腸化的患者應該行內鏡監測隨訪，每3年內鏡隨訪1次，而局限於胃竇的輕至中度萎縮或腸化患者尚無證據顯示需要隨訪監測。我國因胃癌發病率較高，胃鏡隨訪間隔相應縮短，建議不伴有腸化和異型增生的萎縮性胃炎患者可1～2年1次；中-重度萎縮或伴有腸化的萎縮性胃炎患者，每年隨訪1次；伴有輕度異型增生並剔除取於癌旁或明顯局灶病變患者，根據胃鏡檢查和臨床情況縮短至6個月左右隨訪1次；重度異型增生者需立即複查胃鏡和病理，必要時行手術或者內鏡下切除。
對胃癌前病變進行內鏡隨訪的重點是判斷萎縮、腸化的範圍和程度有無加重，尤其是發現早期胃癌，要充分認識早期胃癌在白光內鏡下的表現，對可疑病灶採用電子內鏡系統窄帶成像技術（NBI）、智能分光比色技術（FICE）聯合放大內鏡等判斷病灶性質，以提高早期胃癌的發現率。
轉自：中國醫師進修雜誌 公眾號
來源：中國醫師進修雜誌，2018，41（4）：289-292.
作者：呂賓（浙江中醫藥大學附屬第一醫院消化內科）
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