最新NEJM和三篇《柳葉刀》公布多項PD1/PDL1抗體聯合免疫療法臨床實驗結果，治療多種癌症取得突破性進展！

引言

近日，人類腫瘤里程碑免疫療法抗PD1抗體聯合免疫療法在臨床治療腫瘤中取得多項突破性進展，結果發表在頂級醫學期刊上面。其中頂級學術期刊《新英格蘭醫學雜誌》公布了期待已久的免疫療法一線治療腎癌的數據，結果振奮人心，免疫藥物組合（Nivolumab + Ipilimumab）在試驗中完爆目前的標準療法-靶向藥物Sunitinib；而另一頂級醫學期刊《柳葉刀-腫瘤》則發表了三篇與PD1/PDL1相關的腫瘤治療臨床數據，其中一項是也是Nivolumab + Ipilimumab聯合治療黑色素瘤腦轉移的2期臨床實驗數據，另一項則是Nivolumab聯合IL-15超級激動劑ALT-803治療轉移性非小細胞肺癌的小型1期臨床實驗，第三項則是阿斯利康的抗PDL1抗體Durvalumab治療非小細胞肺癌的2期臨床數據。

腫瘤免疫治療領域最近真是冰火兩重天，一方面因明星免疫療法IDO抑製劑聯合療法三期臨床失敗而蒙上巨大陰影；另一方面，人類抗腫瘤史上的里程碑療法包括抗PD1/PDL1抗體治療在內的免疫檢查點抑製劑治療以及聯合治療，則一如既往地在多種以往難以對付的腫瘤治療中取得突破性進展。

近日，人類腫瘤里程碑免疫療法抗PD1抗體聯合免疫療法在臨床治療腫瘤中取得多項突破性進展，結果發表在頂級醫學期刊《新英格蘭雜誌》以及《柳葉刀-腫瘤》上面。

其中頂級學術期刊《新英格蘭醫學雜誌》公布了期待已久的免疫療法一線治療腎癌的數據，結果振奮人心，免疫藥物組合（Nivolumab + Ipilimumab）在實驗中完爆目前的標準療法-靶向藥物Sunitinib【1】。

而另一頂級醫學期刊《柳葉刀-腫瘤》則發表了三篇與PD1/PDL1相關的腫瘤治療臨床數據【2-4】。其中一項是也是Nivolumab + Ipilimumab聯合治療黑色素瘤腦轉移的2期臨床實驗數據；另一項則是Nivolumab聯合IL-15超級激動劑ALT-803治療轉移性非小細胞肺癌的小型1期臨床實驗；第三項則是阿斯利康的抗PDL1抗體Durvalumab治療非小細胞肺癌的2期臨床數據。

?各種mab分不清?

目前，免疫檢查點抑製劑已經有多種藥物被批准上市廣泛治療各種腫瘤，其中，已經有5種抗PD1/PDL1抗體藥物上市，包括默沙東的Keytruda、百時美施貴寶的Opdivo、羅氏的Tecentriq、輝瑞和德國默克生產的Bavencio以及阿斯利康生產的Imfinzi。另外，還有一個最早的免疫檢查點抑製劑藥物，抗CTLA4抗體藥物，百時美施貴寶的公司的Yervoy。

這些都是商品名，各種商品名還對應相應的通用名，比如Nivolumab、Ipilimumab等等，而且有些是抗PD1的抗體，有些是抗PDL1的抗體，有時候還真是難以快速分清楚。

因此，我們做了一個表格來幫助讀者朋友們以方便大家判斷。

▲目前上市的免疫檢查點抑製劑單抗藥物相關信息（圖片來自轉化醫學平台）

?PD1/PDL1與CTLA4機制不同?

這裡既然是要談《新英格蘭雜誌》和《柳葉刀》的關於Nivolumab加上Ipilimumab的聯合治療腫瘤的臨床試驗，就不得不注意一下Nivolumab（PD1抗體）和Ipilimumab（CTLA4抗體）的不同，本質上還是PD1/PDL1機制與CTLA4機制的不同。

同時使用CTLA4和PD1抑製劑或許是有道理的，因為雖然CTLA4和PD1都表達在T細胞上，它們的抑制機制卻不同。CTLA4與CD28競爭性CD80/86信號途徑，從而激活T細胞，而PD1則是表達在激活的淋巴細胞上，在耗竭的淋巴細胞上過度表達。看下面這張圖就更加明了了，anti-CTLA4抗體作用主要發生在淋巴結中，而anti-PD1/PDL1則主要在腫瘤組織中發揮作用，即發揮作用的位置都不一樣。

▲儘管都稱之為免疫檢查點抑製劑，然而，Anti-CTLA4抗體作用主要發生在淋巴結中，而anti-PD1/PDL1則主要在腫瘤組織中發揮作用；這張圖羅列了PD1/PDL1與CTLA4的不同之處（圖片來自轉化醫學平台）【5,6】

發揮作用的機制並不完全相同，這就成了Nivolumab（PD1抗體）和Ipilimumab（CTLA4抗體）聯合治療的基礎，否則兩個一樣的東西用來治療腫瘤又有什麼意義呢？

?聯合治療完敗標準療法?

先來看看這篇發表在《新英格蘭雜誌》上面的超過一千人的大型3期臨床實驗，題目叫做「Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma」，即聯合Nivolumab（PD1抗體）和Ipilimumab（CTLA4抗體）治療晚期腎細胞癌和最近幾年新上市的腎癌標準靶向治療藥物Sunitinib的對比研究。

▲研究者們在《新英格蘭雜誌》上面發表的文章

晚期腎細胞癌（Advanced Renal-Cell Carcinoma）可以分為低危，中危，高危三種群體，有75%患者都屬於中危或高危。

而目前採用靶向治療藥物Sunitinib的標準治療方法預後也往往不理想。參與這項3期臨床研究的腫瘤患者總共有1096人，Nivolumab（PD1抗體）和Ipilimumab（CTLA4抗體）聯合治療組納入550人，而單獨使用靶向治療藥物Sunitinib組納入546人。

▲Nivolumab（PD1抗體）和Ipilimumab（CTLA4抗體）聯合免疫治療組的總生存率（黃色線）顯著高於單獨使用Sunitinib治療組（黑色線）（圖片來自NEJM）

在實驗中，聯合免疫療法組腫瘤顯著縮小比例高達42%，而標準的靶向藥物Sunitinib治療組只有27%。並且，聯合免疫療法組裡面甚至有9%患者監測腫瘤消失。整體來看，免疫療法的疾病控制率（腫瘤縮小+腫瘤穩定）比例達到了72%。

並且，12個月生存比例，聯合免疫療法組為80%，標準Sunitinib治療組為72%，18個月的時候，聯合免疫療法組依然有75%，而標準治療組降到60%。

▲Nivolumab（PD1抗體）和Ipilimumab（CTLA4抗體）聯合免疫治療組患者的生存質量（黃色線）顯著高於靶向藥物Sunitinib治療組患者（黑色線）（圖片來自NEJM）

更加關鍵的是，採用國際通用的FKSI-19生活質量調查問卷調查各組治療的患者之後顯示，Nivolumab（PD1抗體）和Ipilimumab（CTLA4抗體）聯合免疫治療還能夠提高患者的生存質量。

?聯合治療晚期黑色素瘤腦轉移?

而發表在在頂級期刊《柳葉刀-腫瘤》上面的這篇2期臨床實驗也是聯合Nivolumab（PD1抗體）和Ipilimumab（CTLA4抗體）進行腫瘤治療，並且，聯合治療組和單獨使用Nivolumab（PD1抗體）治療組的對比研究。

▲研究者們在《柳葉刀-腫瘤》上面發表的文章

研究者們從2014年到2017年間，研究了一種預後非常差的黑色素瘤腦轉移的腫瘤患者79人，分成三組，其中A組為Nivolumab（PD1抗體）和Ipilimumab（CTLA4抗體）聯合治療組（cohort A），納入36人；B組為Nivolumab單獨治療（cohort B），納入27人；C組也是Nivolumab單獨治療，但是納入的患者為常規治療失敗的黑色素瘤腦轉移人，16人。

可以這麼說，A組和B組的患者的基線狀態相似；C組患者病情較重，包括腦部放療失敗、有明顯的腦轉移癥狀的患者，甚至包括更兇險的腦膜轉移的患者。

▲患者入組情況（圖片來自柳葉刀）

入組情況做好了之後，就開始實驗了，A組的36名患者，先使用PD-1抗體Nivolumab（1mg/kg）聯合CTLA-4抗體Ipilimumab（3mg/kg）進行治療，三周一次，進行四次，之後使用Nivolumab單葯治療（3mg/kg，2周一次）；而B組和C組患者則使用Nivolumab單葯治療（3mg/kg，2周一次）。

那麼，實驗結果如何呢？

A組使用聯合免疫治療的36位患者，有16位患者腦部腫瘤明顯縮小，顱內有效率高達46%，包括6位（17%）患者腦部腫瘤完全消失；B組使用單葯Opdivo的25位患者中，5位患者腦部腫瘤明顯縮小，顱內有效率20%，包括3位患者腦部腫瘤完全消失；C組患者狀態較差，有效率只有6%。

A組進行聯合治療的患者顱內腫瘤無進展生存期還未達到，6個月生存率78%，而B組單葯治療組患者的顱內腫瘤無進展生存期只有2.5個月，6個月生存率68%。

▲A組和B組的顱內腫瘤無進展生存率

▲各組的總生存率

儘管Nivolumab（PD1抗體）和Ipilimumab（CTLA4抗體）聯合治療組顯示出了較好的治療效果，然而，副作用則相對較大，54%的患者發生3級嚴重的副作用，9%的患者發生4級嚴重副作用。相比而言，B組和C組患者的副作用相對較小，分別只有16%和13%的患者發生3級嚴重的副作用。

▲各組的副作用狀況

?PDL1抗體應用於晚期肺癌?

接下來這一篇發表在《柳葉刀-腫瘤》上面的2期臨床研究評估了阿斯利康的旗艦級藥物durvalumab（PD-L1抑製劑）治療對不同EGFR/ALK和PD-L1腫瘤表達狀態的晚期非小細胞肺癌患者的療效。

▲研究者們在《柳葉刀-腫瘤》上面發表的文章

這項研究自2014年2月25日到2015年12月28日，共納入444名患者，採用靜脈輸注Durvalumab治療（10mg/kg,每2周1次），治療長達12個月。

該研究根據EGFR/ALK突變狀態和腫瘤細胞PD-L1表達情況，將患者分為3組：隊列1為：EGFR+/ALK+，即EGFR和ALK陽性，均突變，並且25%以上的腫瘤細胞PD-L1染色陽性；隊列2為：EGFR-/ALK-，即EGFR和ALK陰性，均不突變，且25%以上的腫瘤細胞PD-L1染色陽性；隊列3為：、EGFR-/ALK-，90%以上的腫瘤細胞PD-L1染色陽性。

研究結果如何呢？

▲各組總生存率

EGFR/ALK陽性患者客觀緩解率和中位持續緩解時間劣於EGFR/ALK陰性患者，但中位總生存期和1年生存率並客觀緩解率、中位總生存期均優於PD-L1

?強強聯合?

這篇《柳葉刀-腫瘤》文章也是一項關於Nivolumab（PD1抗體）和其他藥物聯合治療腫瘤的小型臨床實驗。

《柳葉刀-腫瘤》還專門為此篇文章配發了題目為「Combining top-ranked immunotherapeutics in lung cancer」的評論文章。

▲研究者們發表的文章

研究者們考察Nivolumab聯合IL-15超級激動劑ALT-803治療轉移性非小細胞肺癌的小型1期臨床實驗，總共納入23位患者，其中21位接受4個劑量水平的ALT-803聯合nivolumab治療。

ALT-803是一家叫做Altor BioScience的公司開發的一種專有的、新型IL-15「超級激動劑（superagonist）」複合物；在臨床前研究中，與IL-15相比，ALT-803具有改善的葯代動力學特性和增強的抗腫瘤活性。

而且，研究還表明，針對癌細胞和感染病毒的細胞，ALT-803能同時調動免疫系統的先天免疫和適應性免疫，激發迅速、強大、持久的免疫反應。此外，在各種實驗動物模型中，ALT-803也可以有效激活自然殺死細胞（NK cells）和抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。

而在不久前的2017年5月，美國FDA則授予ALT-803超級激動劑複合物治療膀胱癌快速通道地位。

那麼，為何要選擇Nivolumab聯合IL-15超級激動劑ALT-803呢？

因為，利用PD-1或PD-L1阻滯的免疫療法用於未選擇的非小細胞肺癌（NSCLC）時，高達80%的患者無反應，而且，其中很多患者在治療初期會對治療產生抗藥性。而靶向IL-2和IL-15Rβγ共享通路的藥物可誘導某些癌症獲得完全緩解和持久性反應，然而，目前尚無研究對這些藥物與抗PD-1免疫療法聯合治療的安全性或療效進行評估。

研究者們將nivolumab採用靜脈3mg/kg（後改為240mg）注射方式，14天一療程（作為新療法或病程進展期的維持治療）和IL-15強激動劑ALT-803 皮下用藥 1/周（1-5周）6周一療程，共4個療程持續6個月。ALT-803的劑量濃度：6、10、15或20ug/kg。

由於1期臨床實驗主要是考察Nivolumab聯合IL-15強激動劑ALT-803的安全性，那麼，聯合免疫療法的安全性如何呢？

▲Nivolumab聯合IL-15強激動劑ALT-803免疫療法的副作用較低，很少有三級及以上的嚴重副作用（圖片來自柳葉刀）

最常見的副反應是注射點反應（19/21[90%]）和流感樣癥狀（15[71%]）。其中，有兩位患者出現了兩種3級副反應：淋巴細胞減少和疲勞，一位患者發生3級心肌梗塞，無4/5級嚴重副反應。因此，Nivolumab聯合IL-15強激動劑ALT-803的安全性還是可以接受的。

參考文獻：

1. Nivolumab plus Ipilimumab versusSunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma

2. Combination nivolumab and ipilimumab ornivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2study

3. Durvalumab as third-line or latertreatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label,single-arm, phase 2 study

4. ALT-803, an IL-15 superagonist, incombination with nivolumab in patients with metastatic non-small cell lungcancer: a non-randomised, open-label, phase 1b trial

5. Kathleen M. Mahoney et al. Nat. Rev.Drug. Dis. 2015

6. Gabriel Abril-Rodriguez1 et al. CancerCell. 2017

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