測序周報·科研篇：TCGA巔峰之作！29篇重磅論文繪就「泛癌症圖譜」，或將顛覆癌症分類及治療

本周關注

2006年，美國國家癌症研究所（NCI）和國家人類基因組研究所（NHGRI）發起了癌症基因組圖譜（TCGA）計劃。TCGA是國際腫瘤基因組協作組(ICGC)研究計劃最大的組成部分，主要是得到一個全面的、多維的，針對多種癌症基因組的圖譜。目前完成了33種不同癌症類型的數據，總數據量達到2.5PB。該項目涉及的領域不僅包括基因組測序，還包括轉錄組、甲基化等表觀組學測序以及最終的整合分析，並將它們與臨床和影像數據相關聯。

隨著TCGA項目的展開，研究發現起源於不同器官的癌症實際上在分子層面可能具有諸多共性，而來自同一組織的癌症卻可能有著截然不同的基因組圖譜。2012年，在加利福尼亞州聖克魯茲召開的一次會議上，醫學研究者發起了一項名為泛癌症計劃（Pan-Cancer Initiative）的合作，作為TCGA項目的進階部分，泛癌症計劃試圖從分子特徵角度對癌症進行研究。

本周，TCGA項目迎來了高潮。泛癌症計劃發布了一項更大規模的基因組和分子數據的分析結果，這些數據源自於11,000多例腫瘤患者所患有的33種最普遍的癌症類型，繪製出了一張比癌症基因組圖譜更為全面、深入的泛癌症圖譜（Pan-Cancer Atlas）。可以說，這一最新泛癌症圖譜正是TCGA項目的終極研究成果。

泛癌症圖譜的三大領域

目前，泛癌症計劃的29篇重磅論文已先後發表在各大頂級期刊。泛癌症圖譜涵蓋三個領域，分別是腫瘤細胞的起源、致癌的過程和致癌的途徑。每個領域都有一篇概述其核心結果的綜述論文被發表在《細胞》雜誌上，再伴隨多篇對不同主題的探討論文。

《細胞》雜誌封面圖

在第一篇綜述論文中，作者總結了一組使用分子聚類技術得到的分析結果，該技術通過對正在表達的基因、腫瘤細胞中染色體異常的數目、和DNA修飾等參數對腫瘤進行分組。論文的研究結果表明，腫瘤類型可以根據它們的細胞來源歸類，這加強了我們對腫瘤組織的來源會如何影響癌症特徵的理解，並可能啟發對各種癌症類型更具體的治療方案。

第二篇綜述論文介紹了TCGA對導致癌症發展的過程研究中的發現。具體來說，這些發現確定了三個關鍵的致癌過程：生殖細胞的遺傳突變和體細胞的後天突變；腫瘤的基礎基因組和表觀基因組對基因和蛋白質表達的影響；以及腫瘤與免疫細胞間的相互作用。這些發現將有助於優先開發針對各種癌症的新療法和免疫療法。

第三篇綜述論文詳細介紹了TCGA對控制細胞周期進程、細胞死亡和細胞生長的信號通路中的基因組改變的研究，揭示了這些過程在一系列癌症中的相似性和差異性。他們的研究結果揭示了癌症的新潛在弱點，這將有助於聯合治療和個性化醫療的研發。

全面分析的意義

研究某種癌症與其他疾病的相關性具有真正的臨床意義。在某些情況下，研究人員可以借鑒從已知疾病中獲得的臨床經驗，將它們應用於治療方法尚不明確的癌症上。現在，全世界的臨床醫生和研究人員都可以通過TCGA的網站對這些分子分析和亞型結果進行訪問。

研究人員開展國際合作，對完整的TCGA腫瘤數據集進行了全面的分子層面分析。分析結果表明，無關乎每種腫瘤的解剖學位置，可根據細胞和遺傳組成將全部33類腫瘤亞型重新劃分為28種不同的分子亞型。近三分之二的亞型都含有許多不同的傳統意義上根據組織分類的癌症種類，其中最高的可多達25種。值得注意的是，這25種癌症患者的免疫反應的激活表現出非常強的特徵。這種發現意味著，分子鑒定或許有助於將某一種癌症類型的特定免疫療法，也應用於其他癌症類型的患者。

這一全面的終極TCGA泛癌症圖譜分析，將為未來的癌症研究工作和臨床試驗提供新的基礎。並能激勵臨床腫瘤學家去獲取新診斷以及複發性腫瘤的基因組學特徵。如果腫瘤能在第一時間通過基因組和分子組成被分類，那麼患者將得到最好的治療機會。

據悉，第一波交叉腫瘤比對完成於2013年9月，研究人員分析了12種腫瘤圖譜。雖然大多數腫瘤最終仍是根據它們的起源組織歸類的，但在這些分組中，他們發現了一些共同的DNA、RNA和蛋白質信號。這標誌著不同類型的癌症之間的相似之處。於是，他們決定做一個更加全面的比對。

在2014年的一篇泛癌症論文中，研究人員通過對腫瘤分子數據進行統計分析，將腫瘤分類為亞型。儘管大多數癌症亞型與其組織來源相符，但有一些亞型是由起源於不同的身體部位的腫瘤組成。2014年的研究表明，根據新的分子分類，每10個癌症患者中就有1個可以因分子分類法而被歸類於不同的癌症類型，這種差異或許能對患者應該使用哪些類型的治療方案或臨床試驗產生影響。

分子分析還讓研究人員發現用於其他疾病的藥物或許也對對抗一些新分類的癌症有效。例如有研究團隊發現，通常出現在加劇類風濕性關節炎中的分子途徑的激活，也出現在一兩種新定義的癌症亞型中。因此，藥物研究者或許可以重新調整用於治療非惡性慢性疾病的藥物的用途，因為研究人員將具有探索這種新的治療方案的分子基礎。

「這項研究對於某種癌症如何與另一種疾病相關聯的見解具有實際臨床意義」，加州大學聖克魯斯分校的生物分子工程學教授、PCI組織者喬什·斯圖爾特（Josh Stuart）說，「在這種情況下，我們就可以從更熟悉的疾病那裡借鑒醫療手段，並將其應用於我們還不甚了解的癌症。」

癌症研究的「谷歌地圖」

這幅泛癌症圖譜就像是癌症研究的「谷歌地圖」，為研究人員提供可視化的數據。新的TCGA數據為增強免疫系統以遏制癌症而制定的治療方案帶來了啟示，其中包括目前對幾種典型癌症類型已顯示出近乎奇蹟般結果的免疫療法。

UCSC腫瘤圖譜（the UCSC Tumor Map）能夠幫助研究人員將從TCGA數據中發現的主要模式可視化，來源：加州大學聖克魯斯基因組研究所

作為迄今為止最全面、獨特且統一的癌症分析，泛癌症圖譜為腫瘤在人體內如何、何處以及為何出現，提供了一個相互關聯的獨特而全面深入的理解，它將成為精準醫療研發新療法所需的重要資源。它呈現了癌症的全貌，也點燃了研究人員可以最終理解癌症之複雜性的希望。而讓所有學者和公眾都能通過這個新的門戶而接觸供這些豐富的數據，無疑是對全人類所做的一次傑出貢獻。

新的癌症分類或許就能打破長期以來臨床腫瘤學所面臨的困境。我們甚至可以認為，泛癌症圖譜的出現標誌著是時候對癌症教科書進行改寫了。

參考資料：

https://news.ucsc.edu/2018/04/pan-cancer-atlas.html

https://xenabrowser.net/datapages/?hub=https://pancanatlas.xenahubs.net:443

https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-completes-depth-genomic-analysis-33-cancer-types

http://www.cell.com/pb-assets/consortium/pancanceratlas/pancan/index.html

https://tumormap.ucsc.edu/?pg=homePage

來源：整合自網路

本周科研進展

1.4月4日，美國一個科研團隊日前發現一種「雙刃劍」肝臟幹細胞，它可在肝臟受損時產生新的肝臟細胞，但這種細胞過量又可能誘發肝癌細胞生成。美國斯坦福大學研究人員在最新一期Nature雜誌上報告說，在小鼠正常肝臟細胞代謝或受損後，它們體內高水平表達端粒酶的肝臟幹細胞可助器官再生。

2. 4月6日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員裴端卿領銜的科研團隊經過5年攻關，揭示了化學方法製備幹細胞的科學原理，開發了簡單、高效、標準化製備幹細胞的方法，為誘導多能幹細胞的研究和優化製備途徑提供了全新的科學視角和解決方案。相關研究在線發表在《細胞—幹細胞》上。

3.近日，斯坦福大學的科學家將CRISPR/Cas9與DNA條形碼技術聯合起來，可以修飾小鼠的肺部中與癌症相關的基因，並能精確追蹤腫瘤的單個細胞。這一「強強聯合」或將顯著加速癌症研究和藥物開發。相關研究結果近日發表在Nature Genetics雜誌上。

4. 4月3日，Immunity期刊以在線長文的形式發表了清華大學董晨教授課題組的研究論文，深入研究了免疫調節點分子B7S1對抗腫瘤免疫反應中的負調節功能, 揭示了腫瘤微環境中表達於抗原呈遞細胞的B7S1可啟動CD8+效應T細胞的衰竭過程，並且與PD-1抑制性信號一起協同地誘導T細胞衰竭，阻斷B7S1信號有望進一步改善現有anti-PD-1免疫治療的療效。

5. 近日，中國科學院鄭平、孫際賓以及王猛團隊開展合作，在重要工業平台微生物谷氨酸棒桿菌中開發了多元自動化基因組編輯方法MACBETH。經研究證實，MACBETH方法結合CRISPR/Cas9系統的定位功能與胞嘧啶脫氨酶（AID）的鹼基編輯功能，可在染色體靶位點實現從C到T的編輯，編輯效率高達90%。

6.近日，中國科學技術大學免疫學研究所教授田志剛課題組與山東大學藥學院教授張彩課題組合作，揭示了乙肝病毒感染導致機體T淋巴細胞免疫耗竭，進而導致肝癌細胞免疫逃逸的新機制。相關研究成果發表在《自然-通訊》上。

7.近日，《臨床腫瘤學雜誌》在線發表了一項針對東亞人群的Ⅱ期臨床研究結果。該研究證實，具有ROS1基因融合陽性的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）東亞患者，使用克唑替尼有效且反應持久，有效率高達 72%，且 13% 的患者腫瘤完全消失，總體耐受性良好，未觀察到新的不良事件發生。

8.3月29日，Lancet Oncology刊登出Loxo Oncology公司的NTRK抑製劑Larotrectinib（Loxo-101）在兒童腫瘤中的研究結果。與2017年ASCO會議和今年2月份NEJM一篇報道不同的是，此次Lancet Oncology這篇文章只包括其中兒童腫瘤治療的I期結果，但卻展示出更高的客觀反應率。

9.3月30日，《美國人類遺傳學雜誌》在線發表了復旦大學桑慶副研究員、王磊教授與上海交通大學附屬第九人民醫院匡延平教授團隊的最新成果，發現了導致人類卵子受精障礙的第二個致病基因WEE2，揭示了WEE2突變的致病機制，並針對患者卵子成功進行了分子干預，逆轉了受精障礙表型，為未來患者的基因治療奠定了基礎。

10.3月28日，中國科學技術大學吳緬教授研究組和澳大利亞紐卡斯爾大學張旭東教授合作，在國際著名學術期刊Nature Cell Biology在線發表文章，發現受p53調控的長非編碼RNA能夠維護基因穩定性，增加腫瘤細胞對化療藥物敏感性，並抑制腫瘤生長。

新發表文

【腫瘤】

1. Machine Learning Identifies Stemness Features Associated with Oncogenic Dedifferentiation. Cell, 2018, Apr 5

2. SLAM-seq defines direct gene-regulatory functions of the BRD4-MYC axis. Science, 2018,Apr 5

3. ALT-803, an IL-15 superagonist, in combination with nivolumab in patients with metastatic non-small cell lung cancer: a non-randomised, open-label, phase 1b trial. The Lancet Oncology, 2018, Apr 6

4. Cell-of-Origin Patterns Dominate the Molecular Classification of 10,000 Tumors from 33 Types of Cancer.Cell,2018, Apr 5

5. Metabolic Enzyme PFKFB4 Activates Transcriptional Coactivator SRC-3 to Drive Breast Cancer. Nature, 2018, Apr 3

6. A Global Transcriptional Network Connecting Noncoding Mutations to Changes in Tumor Gene Expression. Nature Genetics, 2018, Apr 2

7. lncRNA Epigenetic Landscape Analysis Identifies EPIC1 as an Oncogenic lncRNA that Interacts with MYC and Promotes Cell-Cycle Progression in Cancer. Cancer cell, 2018,Apr5

8.Oncogenic Signaling Pathways in The Cancer Genome Atlas.Cell,2018, Apr 5

【微生物】

1. Multiple nuclear-replicating viruses require the stress-induced protein ZC3H11A for efficient growt. PNAS, 2018,Apr 2

【其他】

1.Genetic ancestry of families of putative Inka descent. Molecular Genetics and Genomics, 2018,

2.Female-specific Association Between Variants on Chromosome 9 and Self-reported Diagnosis of Irritable Bowel Syndrome.Gastroenterology, 2018

3.The Key Role of Epigenetics in Human Disease Prevention and Mitigation.New England Journal of Medicine, 2018, Apr 5

4.Accurate and sensitive quantification of protein-DNA binding affinity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018, Apr 2

5.Nanoparticle-induced neuronal toxicity across placental barriers is mediated by autophagy and dependent on astrocytes. Nature Nanotechnology, 2018, Apr 2

6.Long-lived rodents reveal signatures of positive selection in genes associated with lifespan. PLOS Genetics, 2018, Mar 23

7.The receptor repertoire and functional profile of follicular T cells in HIV-infected lymph nodes. Science Immunology, 2018, Apr 6

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