山東農業大學李大鵬：槲皮素及其衍生物以MicroRNAs為分子靶標的潛在生物學意義

推薦|葛珍珍

槲皮素是一種常見的黃酮類化合物，存在於在多種植物性食物中。作為一種有效的抗氧化和抗炎物質，槲皮素在預防各種慢性疾病方面發揮著重要作用。最新研究表明槲皮素可能通過調節某些與細胞信號傳導相關的轉錄因子或關鍵蛋白，而影響機體代謝特徵，其中隨體液循環的MicroRNAs參與轉錄後基因沉默並調控與發育、增殖、代謝及炎症等生理過程相關的基因表達。

近日，山東農業大學食品科學與工程學院李大鵬教授等人在食品領域頂級期刊CriticalReviews in Food Science and Nutrition（IF=6.077）發表了題為MicroRNAsas molecular targets of quercetin and its derivatives underlyingtheir biological effects: A preclinicalstrategy的綜述文章。該文對槲皮素及其衍生物發揮生物活性的分子途徑，以及由miRNAs所介導的細胞過程的調節作用做了全面總結。此外，該文還重點介紹了MicroRNAs作為槲皮素及其衍生物的分子靶標以及機體響應攝入富含槲皮素膳食的生物標誌物的研究進展。並對槲皮素和其他現有營養物質的協同作用對MicroRNAs表達的調控機制、研究現狀及發展趨勢進行了深入討論。

槲皮素作為植物中的次生代謝產物，在洋蔥、蘋果、莓類等果蔬中廣泛存在。槲皮素的膳食攝入量因地域不同而有所變化，大約佔到黃酮類物質（50-800mg/d）的75%。槲皮素對機體產生的潛在生物活性主要依賴於其存在形式、消化代謝、溶解度及生物利用度等。消化酶的水解、腸道菌群的酵解、糖基化/甲基化/硫酸酯化等均可影響槲皮素衍生物及其代謝產物的產生和其生物活性（清除自由基、螯合金屬離子、抗炎、增強免疫力等）的發揮。而槲皮素及其衍生物所具有的不同生物活性與其對miRNAs等調控因子所發揮的不同調控作用相關，其中與miRNAs相關的生物活性主要包括：抗癌、抗炎、脂質及能量代謝等。

圖1槲皮素及其衍生物的結構

槲皮素通過調控miRNAs而減少腫瘤的轉移及浸潤（miR-146a/b、503、194），抑制細胞增殖（miR-125a、142-3p、155、let-7家族、302c、195等），並誘導凋亡（miR-125a、27a、605、26b等）。槲皮素調控癌症形成與miRNAs的關聯性和參與癌症形成的一些重要基因（Notch、EGFR、k-RAS、p53、NF-κB等）密切相關。如上調miR-146a可導致EGFR失活並抑制NF-κB信號通路。在胰腺癌幹細胞中，槲皮素促進miR-200b-3的表達，從而減少Notch信號並抑制胰腺癌幹細胞的增殖。另外，槲皮素通過上調miR-146a，下調EGFR的表達而抑制MCF-7以及MDA-MB-231乳腺癌細胞的浸潤。

炎症是對生理和/或氧化應激反應的先天免疫過程，它與多種信號轉導途徑相關。在大鼠模型中，槲皮素顯著上調miR-125b和miR-122的肝臟表達，從而下調NF-κB的活性以及炎症基因的表達。另外，在LPS誘導的RAW264.7巨噬細胞中，槲皮素抑制促炎miR-155的表達，降低TNFα的轉錄及翻譯水平。

圖2營養素和活性物質相關生物細胞代謝和能量代謝中MicroRNAs的作用

此外，槲皮素衍生物及代謝產物由於結構的變化，其生物活性發生巨大變化，但目前僅有少量研究報道有關槲皮素衍生物及代謝產物對miRNAs表達的影響。槲皮素及其甲基化衍生物異鼠李素顯著降低LPS誘導的巨噬細胞中TNFα的蛋白及基因水平，並下調miR-155的表達。蘆丁通過抑制脂代謝相關miRNA的表達，而發揮降脂作用。由於多種膳食成分都具有影響miRNAs表達的能力，因此，有關槲皮素與其他膳食成分是否具有協同調控某些特定疾病的功效的研究也日益增多。如白藜蘆醇-槲皮素對miRNA-27a具有協同調控的作用；聯合使用蘿蔔硫素、槲皮素、兒茶素可以增加let-7a的表達，抑制胰腺癌細胞及腫瘤增長中的K-Ras信號；牛蒡甙元與槲皮素可協同降低miR-21、miR-19b、miR-148a的表達。

總之，miRNAs作為槲皮素及其衍生物的靶標分子，與其調控的多種生理過程相關。槲皮素與其衍生物或其他生物活性物質對miRNAs可能存在協同調控作用。大量研究表明，槲皮素衍生物在代謝過程中會發生顯著的結構變化。因此，槲皮素代謝物和衍生物對miRNA調控機制的研究將比槲皮素原型的生物活性更重要。在體內研究中，也需要研究清楚槲皮素衍生物或代謝物與miRNAs或蛋白編碼基因相互作用的細胞效應和確切發揮作用的代謝形式。現有數據表明，轉錄因子的調節、miRNA加工過程的改變或表觀遺傳變化都可能參與miRNA的表達。因此，今後可以通過槲皮素或與其他食物成分的相互作用，指導基於miRNA的心血管和代謝疾病的機制研究。適當的整合miRNA在基因表達和沉默中的角色與槲皮素衍生物/代謝物之間的協同效應，或槲皮素和其他營養物質共同對miRNAs表達的影響，將有助於開發新穎有效的預防和治療多種疾病的方法。

▍DanWang, Dongxiao Sun-Waterhouse, Feng Li, Li Xin & Dapeng Li(2018):MicroRNAs as molecular targets of quercetin and its derivativesunderlying theirbiologicaleffects: A preclinical strategy, Critical Reviews in Food Science andNutrition,

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