妊娠期癌症婦女的腫瘤學管理和產科及新生兒結局：1170名患者為期20年的國際隊列研究

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公眾號ID：china-obgyn

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【摘要】妊娠期癌症患者治療意願日益強烈，這種變化對孕產婦和新生兒結局的影響尚不清楚。癌症、不孕症和妊娠國際網路資料庫（INCIP）記錄了該類疾病的發病率和產婦、產科、腫瘤和新生兒結局。本研究旨在探討過去的20年間INCIP註冊的接受治療的妊娠期癌症婦女的腫瘤學管理、產科及新生兒結局，評估癌症類型和治療方法對產科和新生兒結局的影響。該描述性隊列研究包括1996年1月1日-2016年11月1日期間INCIP註冊來自37個中心（16個國家）的妊娠期癌症婦女，分析患者的臨床特徵、治療方法和腫瘤結局對產科和新生兒結局的影響。該研究在Clinical Trials.gov註冊，編號為NCT00330447，現持續繼續中。共納入1170名妊娠期癌症婦女，779例（67％）在妊娠期接受治療，乳腺癌最為常見（462 例，39％），接受治療的比率呈逐年遞增趨勢（RR=1.10，95％CI1.05-1.15），以化療增加為主（1.31，1.20-1.43）。1089例單胎妊娠中955例活產（88％），887例中430例早產（48％），活產率逐年增加（RR= 1.04，95％CI 1.01-1.06），醫源性早產逐年減少（0.91, 0.84-0.98）；鉑類化療與小於胎齡兒相關（OR=3.12, 95％CI 1.45-6.70），紫杉類藥物和NICU入住率有關（OR=2.37，95％CI1.31-4.28）；NICU入住率似乎與癌症類型有關，胃腸癌風險最高（OR= 7.13,95％CI 2.86-17.7），甲狀腺癌風險最低（0.14, 0.02-0.90 ）。意外的是研究數據表明腹部或宮頸手術可能降低NICU入住率（OR=0.30, 95％CI 0.17-0.55），原因尚不明確。結論認為，產前接受化療的新生兒比未化療者可能有更多的併發症，特別是小於胎齡兒和NICU入住率。

本研究收集INCIP註冊的妊娠期癌症，產科和新生兒信息，觀察20年來妊娠期癌症患者不同的腫瘤類型和治療方式是否影響產科及新生兒結局。

研究方法

這是一項描述性隊列研究，涉及INCIP註冊的37個中心（16個國家）妊娠期癌症患者的信息。INCIP成立於2005年，旨在調查妊娠期癌症婦女的腫瘤管理和產科，產婦和新生兒的結局，開展回顧性和前瞻性研究，2005年之前為回顧性研究，其後為前瞻性。本研究檢索INCIP資料庫確定符合條件的患者，並簽署書面知情同意書，經魯汶大學醫院倫理委員會的批准（比利時編號B322201421061），並獲得所有參與中心機構審查委員會或倫理委員會批准。

檢索1996年1月1日-2016年11月1日期間妊娠期原發浸潤癌和交界性卵巢癌患者，排除癌前病變或產後確診的患者，收集詳細的腫瘤、產科和新生兒信息。根據確診年限分為三個亞組：1996-2004（組1），2005-20009（組2），以及2010-2016.11（組3）。第1組和第2組的截點是2005年在線註冊的開始日期，第2組和第3組的截點是第一份INCIP報告的公布日期。TNM或FIGO IV期癌症和白血病被定義為全身性疾病，而非全身性疾病則為TNM或FIGO I-III和所有腦癌；妊娠期手術是指治療性或姑息性手術，而非診斷性；PPROM定義為宮縮發動前胎膜破裂；圍產兒死亡率定義為死產及出生後第一周內死亡的比例；採用Eurocat的標準定義嚴重或輕微先天性畸形；參考Gestation Network百分比計算器（v6.7.5.7 [NL]，2014）計算出生體重百分位數，少於第10百分位出生體重為小於胎齡兒。

數據分析

本研究提供了腫瘤、產科和新生兒全面的描述性數據，使用Firth偏差校正法及多重邏輯回歸模型分析癌症類型、治療方式對產科和新生兒結局的影響（PPROM或產前宮縮，小於胎齡兒，NICU入住率），該研究不包括無癌患者對照組，但比較了孕期癌症患者是否存在相同的特徵或暴露。主要協變數包括：癌症類型、化療藥物（非鉑烷化劑，蒽環類抗生素，抗代謝葯，紫杉烷，鉑及其他）以及腹部或頸部手術，增加了以下潛在的混雜變數：診斷的時期、年齡、妊娠早期的診斷和全身性疾病，沒有考慮交互作用。由於狒狒模型中卡鉑的胎盤濾過率比其他藥物高，在人類中順鉑也是如此，因此將烷化劑細分為鉑類和非鉑烷化劑，回歸模型分析以OR和95％CI來表示，p

結 果

來自16個國家37個中心的1170名患者符合條件，比利時最多（319 ，27％），其次是荷蘭（278，24％），義大利（179，15），俄羅斯（135，12％）和捷克（100，9％）。基本特徵見表1，癌症類型和疾病分期見圖2。1170名患者中779名（67％）在妊娠期接受治療，其中574名（74％）接受單一方式治療，205名（26％）採用組合方式，423例患者接受化療，351例（83％）為多葯聯合方案；149例行腹部或頸部手術，其中104例（70％）僅接受手術治療，143例患者中有98例（69％）為I期；1142例患者產科結局明確，32例（3％）為雙胎妊娠，1例（

多元回歸模型顯示化療與小於胎齡兒相關，尤其鉑類（OR= 3.12，95％CI 1.45-6.70），與非鉑類烷化劑或紫杉類也有關聯（OR> 2），與癌症的類型和腹部或頸部手術無關。NICU入住率與癌症類型關係密切，胃腸道癌最高（OR 7.13, 95％CI 2.86-17.7），甲狀腺癌最低（0.14, 0.02-0.90）；NICU入住率與化療也有關聯，但腹部或頸部手術與NICU入住率呈負相關。PPROM或產前宮縮並不常見（僅有98例），相對而言，PPROM與化療有關（ORs>2）。

妊娠期癌症患者接受治療者遞增(RR 1.10, 95% CI 1.05–1.15)，主要是化療增加(1.31, 1.20–1.43)，手術變化不大(0.99, 0.92–1.07)，放療較少，靶向治療明顯增多；每經歷5年化療結束至終止妊娠的時間推遲2.6d (95% CI 1.1- 6.3)，妊娠分娩率遞增(RR 1.04, 95% CI 1.01–1.06)，早產率逐漸減少(0.93, 0.86–0.99)，尤其是醫源性早產(0.91, 0.84–0.98)；NICU入住率逐年下降(RR 0.91, 95% CI 0.83–0.99)，PPROM或產前宮縮發生率呈下降趨勢(0.97, 0.80–1.18)，但小於胎齡兒風險增加。

討 論

研究表明鉑類化療與小於胎齡兒有關，紫杉烷化療和NICU入住率有關，NICU入住率還與癌症類型有關，與腹部或頸部手術呈負相關。畸形發生率低（4％），與普通人群相似（嚴重畸形率為2％，普通人群為2.5-3％）15。在這20年間隨著化療的應用，分娩的比例及小於胎齡兒的比例遞增，因此，接受化療的孕產婦應加強監護，母兒兼顧需要多學科協作。

妊娠期化療的應用及活產率的增加證實了產前化療的安全性，化療暴露的兒童中未檢測到先天性、神經性或心理異常，產婦的生存與非妊娠癌症患者相似，這一結果將影響妊娠期癌症婦女的治療決策。1996年以來25項隊列研究（每項研究樣本量均在50以上）均側重產科結局，認為該類患者早產率較高，對於小於胎齡兒和癌症治療的結局沒有定論。

本研究結果證實妊娠期癌症患者早產率較高（48％），早產增加了圍產期發病率、死亡率以及神經系統發育障礙發生的風險，與小於胎齡兒和不良結局直接相關；Lu觀察到該類患者新生兒死亡風險增加（RR= 2.7, 95％CI 1.3-5.6），89％歸因於早產。化療與PPROM或產前宮縮沒有明確的關係，可能與I期患者（69％）或僅接受手術治療的患者（70％）比例高有關。研究期間每5年早產率遞減，主要原因是醫源性早產減少，隨著有效化療的應用，分娩時間略有推遲（化療結束至終止妊娠時間延長了2.6天，95％CI 1.1-6.3）。

妊娠期化療暴露對胎兒產生許多不利影響，如早產使圍產期發病率、死亡率、終生心血管和代謝性疾病的發病率明顯增加；化療使小於胎齡兒比率增加，尤其是鉑類，原因如下：1.化療藥物的毒性，藥物可直接破壞DNA或干擾DNA複製（如紫杉醇類藥物或抗代謝藥物），而DNA損傷影響胎盤的形成及胎兒的血供；2.化療的間接作用，如對血管的破壞和炎症；3.化療對母體的傷害（營養不良，貧血和應激反應）可能限制了胎兒發育；4.年齡也是重要的影響因素。另外，化療輔助藥物的應用、應激反應以及營養不良也是導致小於胎齡兒的重要因素。但幸運的是，因化療暴露造成的低體重，在胎兒出生後的頭幾個月能夠恢復，包括體重、身高和頭圍。

對於妊娠期癌症患者，需要關注癌症及治療方式相關的產科和新生兒結局，平衡癌症治療和早產及小於胎齡兒的發生風險，因此該結果短期和長期風險均需慎重考慮，或許還需要更長期的觀察比較。

該研究是迄今為止有關妊娠期癌症患者樣本量最大的隊列研究，但也有一定的局限性。首先就是信息丟失，特別是有關新生兒結局的信息，全面的信息涵蓋腫瘤、產科和圍產醫學的結局，由於參與中心的側重點不同，信息有部分缺失現象，可能低估了產科併發症的發生率；其次，網路資料庫僅登記了自願註冊的INCIP患者，由於腫瘤的發病率和治療方法在不同的中心有差異，儘管參與中心試圖嚴格地登記所有患者的連續信息，但不能排除回顧性研究中的選擇性偏倚；第三，觀察性研究普遍存在的缺點是患者特徵、腫瘤特徵以及治療方面的混亂；第四，由於疾病的罕見性以及過去幾十年中癌症治療方案的改變，無法進行亞群分析。另外，該研究中需要計算胎兒出生體重的百分位數，但我們無從判斷化療開始前胎兒是否已有低體重，而且測量胎兒體重百分位數非常困難的，沒有可用的胎兒圖表，還應包括種族、性別以及父母體重和身高等多種因素的影響。

對於特定化療藥物對胎盤病理生理學的作用、罕見腫瘤類型及治療方式均需要更多的深入研究，才能為患者提供最佳的個體化治療方案，以優化產科和新生兒結局，建議使用INCIP資料庫來實現這一目標。

文章來源：張師前微信公眾號

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