腦膠質瘤分子診療最新進展
腦膠質瘤（Glioma）是一類起源於神經膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發性顱內腫瘤，佔中樞神經系統惡性腫瘤的81%。惡性膠質瘤的發病率約為5~8/10萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次於胰腺癌和肺癌，位居第三位。
傳統上主要根據組織形態和腫瘤生長方式對腦膠質瘤進行分級，膠質瘤可分為WHO I~IV級，其中I級為局限性膠質瘤，主要發生在兒童中；II、III、IV級為瀰漫性膠質瘤，WHO II級的瀰漫性星形細胞瘤（Astrocytoma）和少突膠質細胞瘤（Oligodendroglioma）腫瘤生長較慢，但多數最終還是會發展到惡性程度更高的高級膠質瘤；WHO III級的膠質瘤主要為間變性腫瘤（Anaplastic tumors）；原發和繼發性多形性膠質母細胞瘤（Glioblastoma，GBM）屬於惡性程度最高的WHO IV級的膠質瘤，占所有膠質瘤的一半以上。GBM的患者即使採用了最為積極的治療手段，中位生存期仍然只有15個月。研究報道，WHO II級和III級膠質瘤發展為繼發性GBM的平均時間分別為5年和2年。
目前對於膠質瘤的治療推薦採用手術和/或放療和/或化療的綜合治療方式。手術推薦最大程度安全切除腫瘤，特別對於高級別膠質瘤，最大程度安全切除可降低複發風險；放療推薦分次外照射；而化療推薦替莫唑胺（TMZ）化療。替莫唑胺屬於口服烷化劑，其優點為易通過血腦屏障進入腫瘤部位，在細胞內轉化為高效烷化劑後，可使基因組DNA中鳥嘌呤烷基化而損傷DNA，從而使腫瘤細胞死亡。同時替莫唑胺代謝物通過腎臟排泄，患者耐受相對良好。此外，膠質瘤患者特別是老年患者在化療前建議檢測MGMT啟動子的甲基化狀態，對於年齡＞70歲的老年患者，如果有MGMT啟動子甲基化，放療聯合輔助化療或單純化療可延長生存期，但MGMT啟動子非甲基化的患者可能不能從替莫唑胺化療中獲益，因此不建議進行輔助化療。
腫瘤相關信號通路
研究發現了腦膠質瘤多個高頻突變基因，位於多個細胞信號轉導相關通路上。其中，癌症基因組圖譜計劃（TCGA）對大樣本量GBM的全外顯子測序發現，GBM的高頻突變基因主要位於RTK/RAS/PIK、TP53以及細胞周期相關通路，參與腫瘤的發生。
在RTK/RAS/PIK信號通路中，總共約有67.3%的突變發生於受體酪氨酸激酶（RTK）基因上，EGFR（57.3%）、PDGFRA（13.1%）、FGFR2/3（3.2%）和MET（1.6%）為主要的突變基因，其中約一半的FGFR2/3同時又伴隨著EGFR突變。目前靶向RTK/RAS/PIK信號通路的抑製劑是腦膠質瘤靶向藥物開發的熱點，其中，已有多個靶向EGFR vIII和PDGFRA的藥物進入了臨床試驗。
同時， TP53信號通路基因在約85.3%的腫瘤中發生了異常，其中突變比例最高的為CDKN2A/2B缺失（61%）和TP53突變/突變（28%）。此外，IDH1/2突變更容易與TP53突變同時出現，且在RTKs非突變腫瘤中富集。
分子分型
對膠質瘤的多種分子標誌物的研究發現，IDH1/2突變和1p/19q聯合雜合性缺失是比較重要的兩種預後分型的分子標誌物，其能較好地鑒別如混合型膠質瘤等組織學無法區分的腫瘤；同時，與組織形態學分型結合，分子分型能更好地反映不同腫瘤分型之間的預後情況。
IDH1/2突變和1p/19q聯合雜合性缺失與傳統的少突膠質細胞瘤重合度較高，而星形細胞瘤出現1p/19q缺失的比例較低，據此可鑒別腫瘤傾向於少突還是星形； IDH1/2突變、MGMT甲基化能鑒別原發和繼發性GBM，其中原發性GBM更多地出現了MGMT甲基化，而繼發性GBM往往是IDH1/2突變型。同時，IDH1/2突變、1p/19q聯合性雜合性缺失和MGMT甲基化往往是預後良好的標誌，TERT是預後較差的標誌，分子標誌物的檢測也可較好地進行腫瘤預後評估。
此外，H3-K27M突變則是瀰漫中線膠質瘤的標誌物；ATRX、CIC、FUBP1、TP53、等分子標誌物也在膠質瘤的分型中扮演者重要角色。
因此，2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類系統採用了組織學方法加分子標誌物對膠質瘤進行分類，以便更好地進行膠質瘤的診斷和鑒別診斷、預後評估和臨床治療。
另外，有研究從基因表達水平對GBM進行分子分型，發現PDGFRA、EGFR、IDH1和NF1的表達可將GBM分為經典型（classic）、間質型（mesenchymal）、神經元型（neural）和原神經細胞型（proneural）四種類型。
蓮和醫療產品介紹
結合目前腦膠質瘤最新的臨床診療指南和最新的臨床研究，蓮和醫療精選出腦膠質瘤主要的分子標誌物，從染色體缺失、基因突變和表觀遺傳學水平上對腫瘤進行精確檢測，能幫助臨床醫生進行精確的腫瘤分子分型及評估預後，並從化療用藥和靶向用藥的角度給臨床治療提供更多參考信息。
腦膠質瘤分子檢測的臨床意義
分子分型：
分子標誌物檢測可結合組織學水平的檢測，對腦膠質瘤進行分子分型；同時，可幫助對組織學水平模糊的腫瘤類型進行鑒別診斷。
預後評估：
世界衛生組織（WHO）2016年版的中樞神經系統腫瘤分類採用了組織學方法加分子標誌物對膠質瘤進行分類，可更好地進行膠質瘤的預後評估，其中IDH1/2突變、1p/19q聯合性雜合性缺失和TERT可聯合對WHO II級、WHO III級膠質瘤和膠質母細胞瘤進行預後評估。
用藥指導：
MGMT甲基化是評估患者對替莫唑胺等烷化劑化療敏感性的重要的分子標誌物。高級別膠質瘤中MGMT甲基化的患者對替莫唑胺化療敏感，而非甲基化的患者往往難以從替莫唑胺化療中獲益。
BRAF V600E突變常見於毛細胞型星形細胞瘤（WHO I級）和多形性黃色瘤性星形細胞瘤（WHO II級）等低級別膠質瘤中，也見於小部分膠質母細胞瘤中，其攜帶者使用威羅非尼的療效較好。同時，最新的NCCN指南推薦進行分子標誌物檢測，以便有更多機會入組靶向用藥等臨床試驗。
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