《細胞》雙重磅：改變飲食，可促進毛細血管新生，或開闢延緩衰老保持健康的新方向｜科學大發現

「人與動脈同壽（A man is as old as his arteries）」

這句名言到底最早出自誰之口已經難以考究了，有說是現代醫學之父William Osler，也有說是年代更早的，被稱為「英國的希波克拉底」的Thomas Sydenham。不管是哪位，都在明晃晃地告訴我們，血管健康對衰老和壽命的重要性。

「生命的血管之樹」——Madeleine Mollet繪畫作品

隨著年齡的增加，血管也會出現衰老。心臟的主動脈會因衰老而變得僵硬、血管壁變厚，導致血壓升高，心肌肥大，影響心臟泵血。然而，血管的衰老並不僅僅是指動脈，毛細血管也同樣會衰老，表現為數量上的減少和血管壁的增厚，物質交換受阻，而人體中器官和組織的功能又恰好是非常依賴毛細血管系統物質交換的正常運行的。

過去的研究發現，常見的老年疾病和癥狀，如阿爾茨海默氏病、骨質疏鬆、肌肉減少以及肝臟的功能減退都與毛細血管的減少有關[1]。而且在衰老過程中，不僅血管少了，血流量也會減少，紅細胞產生速度變慢，容易導致失血後難恢復和老年性貧血。這些因素綜合起來，使得有研究人員提出，毛細血管的減少和血流量的下降是年齡相關死亡的主要原因所在[1]。

不過好在，這一切還可以挽救，因為我們有生成新血管的能力。新血管生成需要生長因子（VEGF和FGF）等條件的刺激，激活老血管中的內皮細胞，像「發芽」一樣在老血管的基礎上逐漸形成新血管。除了生長因子，去乙醯化酶SIRT1也可以做到這點。SIRT1在衰老的過程中減少，而它的激活是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴性的[2]，因此，理論上來說，補充NAD+的前體物質，增加NAD+的量，就能促進新血管生成。

在前不久的《細胞》雜誌上[3]，哈佛醫學院David Sinclair教授的團隊就發現，把前體物質煙醯胺單核苷酸（NMN）補充給小鼠之後，NAD+的水平增加，SIRT1激活，Notch信號通路被抑制，血管內皮細胞的增殖能力增強，同時凋亡減少，不僅增加了新生血管，還阻止了老血管的「崩潰」，改善了衰老小鼠整體的毛細血管系統結構。

David Sinclair教授

說來也巧，這個研究發表之後沒幾天，《自然通訊》雜誌上也發表了一個關於補充NAD+前體物質保護心血管的I期臨床試驗[4]，不過這個試驗用的是另一種前體物質，煙醯胺核糖核苷（NR），它可以進一步轉化為NMN。

參與試驗的24名55-79歲的老年人和「准老年人」口服補充NR六周，結果發現NAD+的水平平均提高了60%。根據最新的高血壓標準，這些志願者中有13人處於血壓較高或是高血壓1期（120-139mmHg/80-89mmHg）,補充NR使他們的收縮壓降低了超過9mmHg，根據以往的高血壓藥物臨床研究[5]，這種程度的下降可以將心血管事件的發生風險降低25%。

除此之外，志願者們的頸動脈-股動脈脈搏波速度（cfPWV）也呈下降趨勢，平均下降了41.5m/s。cfPWV是目前衡量主動脈僵硬程度的「金標準」[6]，速度越快，動脈彈性越差，僵硬程度越高。

雖然cfPWV這個結果在多次校正後被認為沒有統計學意義，可能是因為I期臨床人太少了的關係，但至少研究結果看起來，NAD+的補充對心血管是有保護趨勢的。不僅對毛細血管和動脈有好處，在Sinclair教授的研究中，他們還發現NAD+改善了血流量，而另一個信號分子也起到了這些作用，它就是硫化氫（H₂S）。這個臭雞蛋味氣體的代表居然和改善血管衰老扯上關係了？

莫名感覺還挺萌的......

還真不是瞎說，不僅以前就有研究指出硫化氫在血管生成中發揮作用[7]，這次Sinclair教授也發現，硫化氫前體物質的補充確實提高了SIRT1酶的水平，使得內皮細胞遷移增加，新生血管也隨之增加，而且要是和NMN聯合使用，效果就更好了。

這邊是「研究結果」的硫化氫到了另一邊又成為了一個「研究靈感」。在Sinclair教授的研究登上《細胞》的同一天，哈佛大學公共衛生學院的James Mitchell教授也在《細胞》上發表了一篇研究[8]。他的團隊在幾年前發現，限制甲硫氨酸攝入的飲食方式會增加硫化氫的水平[9]，由此他們推測，限制甲硫氨酸是不是也能改善血管衰老呢？

James Mitchell教授

研究人員給小鼠設計了一種低甲硫氨酸且缺乏半胱氨酸（另一種含硫氨基酸）的飲食，經過2個月的餵養，這些小鼠骨骼肌中的毛細血管數量果然比對照組更多。

如果只是這樣，那是不可能登上《細胞》雜誌的，研究人員在後續的實驗中搞清楚了其中的機制。和Sinclair教授一樣，Mitchell教授也發現，在限制了甲硫氨酸攝入，增加了硫化氫水平後，內皮細胞的遷移和從老血管中「發芽」的數量增加了。

進一步的研究發現，GCN2/ATF4通路在這個過程中被激活，GCN2激酶是一種氨基酸「感受器」，在氨基酸缺乏時被激活，下游的ATF4（轉錄激活因子4）也隨之增加，調控生長因子VEGF的表達水平升高，刺激了血管的生成。

這一系列的研究結果對於逆轉血管衰老來說意義重大，無論是飲食還是藥理上，而且對腫瘤治療中的抑制新生血管形成也有所啟發。「我們相信我們的研究結果對於治療由血管衰老引起的諸多年齡相關疾病有非常大的幫助。」Sinclair教授如是說[10]。

參考資料：

[1] Le Couteur D G, Lakatta E G. A vascular theory of aging[J]. 2010.

[2] Haigis, M.C., and Sinclair, D.A. (2010). Mammalian sirtuins: biological insights and disease relevance. Annu. Rev. Pathol. 5, 253–295.

[3] Abhirup Das, et al. Impairment of an Endothelial NAD+ -H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging. Cell, 2018, 173, 74–89

[4] Martens C R, Denman B A, Mazzo M R, et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 1286.

[5] SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(22): 2103-2116.

[6] Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications[J]. European heart journal, 2006, 27(21): 2588-2605.

[7] Tao, B.B., et al. VEGFR2 functions as an H2S-targeting receptor protein kinase with its novel Cys1045-Cys1024 disulfide bond serving as a specific molecular switch for hydrogen sulfide actions in vascular endothelial cells. Antioxid. Redox Signal,2013, 19, 448–464.

[8] Longchamp A, Mirabella T, Arduini A, et al. Amino Acid Restriction Triggers Angiogenesis via GCN2/ATF4 Regulation of VEGF and H 2 S Production[J]. Cell, 2018, 173(1): 117-129. e14.

[9] Hine C, Harputlugil E, Zhang Y, et al. Endogenous hydrogen sulfide production is essential for dietary restriction benefits[J]. Cell, 2015, 160(1): 132-144.

[10] https://www.hsph.harvard.edu/news/press-releases/sulfur-amino-acid-restriction-diet-blood-vessel-formation/

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