中國廣大丙肝患者有望迎來更為簡便高效的DAA方案：來迪派韋索磷布韋

來迪派韋索磷布韋（sofosbuvir/ledipasvir，SOF/LDV）為含有兩種活性成分的單片藥物，包括NS5B聚合酶抑製劑索磷布韋和NS5A抑製劑來迪派韋，在臨床試驗和臨床實踐中，SOF/LDV治療基因型（GT）1型初治和經治的12~18歲青少年和成人慢丙肝患者可取得很高的SVR，在GT-2~6型患者、肝硬化患者或直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAA）經治患者中開展的研究也顯示其可取得高SVR12，這提示了該葯廣泛的適用性[1]。第27屆亞太肝病學會年會（APASL2018）上又有SOF/LDV的多項研究結果公布，值得關注。

SOF/LDV中國III期試驗：GT-1b型初治和經治、合併或不合併肝硬化，SVR可達100%

該研究為一項單臂、開放標籤、III期臨床試驗[2]，針對初治和經治、無肝硬化或代償期肝硬化、GT-1b型慢丙肝患者。北京大學附屬人民醫院魏來教授為研究的主要研究者。研究從中國18家中心招募了共206例患者。主要療效終點為治療結束後12周的持續病毒學應答（sustained viral response，SVR12），次要終點為SVR24和耐葯分析。治療方案為SOF/LDV每日一片，共12周。隊列中16%有代償期肝硬化，49%為經治，均為GT-1b型。

結果顯示，包括經治和初治患者在內的總SVR12和SVR24均為100%（圖1），所有32例肝硬化患者（其中還有15例為經治）均取得了SVR12/24（圖2）。基線耐葯分析顯示，29例（14%）患者基線存在NS5A 耐葯相關變異（resistance-associated substitution，RAS），均為單個Y93H RAS，3例（2%）患者有NS5B核苷酸抑製劑RAS，所有這些患者也都取得了SVR。

安全性方面藥物耐受性良好，沒有患者因不良事件停葯，沒有發生與試驗藥物有關的嚴重不良事件或死亡。

圖1. 來迪派韋索磷布韋治療中國GT-1b慢丙肝的SVR（按治療史分層）

圖2. 來迪派韋索磷布韋治療中國GT-1b慢丙肝的SVR（按有無肝硬化分層）

SOF/LDV治療GT-2型慢丙肝

會上，日本學者報告了一項回顧性綜合分析研究[3]。該研究分析了中國台灣、日本和紐西蘭分別開展的3項使用SOF/LDV治療GT-2型單獨感染或合併感染HBV患者的2期或3期臨床試驗，共計200例患者接受了SOF/LDV為期12周的治療。這些患者中88%為亞裔，31%為經治失敗，15%有肝硬化，34%的年齡在65歲以上。

分析顯示，GT-2型慢丙肝患者使用SOF/LDV治療的可獲得很高的SVR率（ITT分析為97%，完成隊列分析為98%），初治人群SVR12為99%，經治人群為97%。並且高SVR率不受纖維化等級和基線耐葯情況的影響（詳見圖3、圖4）。該方案的整體耐受性和安全性很好。

圖3. 來迪派韋索磷布韋治療合併不同程度肝纖維化GT-2型慢丙肝的療效

圖4. 來迪派韋索磷布韋治療基線NS5A耐葯GT-2型慢丙肝的療效

（基線有NS5A RAV者占整個隊列的84%）

研究報告人、日本東京醫學和牙科大學Yasuhiro Asahina博士在採訪中表示，在索磷布韋維帕他韋和glecaprevir/pibrentasvir（G/P）出現前，批准用於治療GT-2型慢丙肝的無干擾素方案僅有索磷布韋聯合利巴韋林。但這個方案的療效並不理想，後來即不作為一線推薦。SOF/LDV治療GT-2型慢性丙型肝炎非常有效、非常安全，是無需調整劑量、無需調整療程、無需考慮是否有肝硬化的單片藥物。它不同於G/P方案，非常容易應用，對於GT-1型和2型慢丙肝都適用。

總結和展望

2017年來，中國大陸陸續批准了多個DAA治療慢性丙型肝炎（慢丙肝）的方案（索磷布韋、達塞布韋聯合奧比帕利、達拉他韋聯合阿舒瑞韋以及西美瑞韋），中國慢丙肝的治療正式步入DAA時代。

但中國慢丙肝的治療仍面臨諸多挑戰，例如，上述方案中僅有一種方案可覆蓋GT-1、2、3、6型，而中國慢丙肝患者中約40%為非GT-1型，GT-1型加GT-2型的比例超過了80%；再如，臨床上存在干擾素經治人群、DAA經治人群、失代償期肝硬化、腎功能障礙、老年患者等多種特殊人群；最後， GT-1型患者的治療還有進一步改善的空間。中國患者對更簡單、更高效和更安全的全口服藥物治療方案有著迫切的需求。

在APASL2018上報告的這些研究一方面顯示中國基因1b型患者經SOF/LDV治療後，無論患者有代償期肝硬化或無肝硬化，經治或初治，攜帶或不攜帶針對NS5A的耐葯相關變異，研究隊列的SVR均達到了100%。另一方面則展示了SOF/LDV在亞洲GT-2型患者中的高效和安全。這提示，SOF/LDV這類藥物可成為中國廣大丙肝患者的又一個治療選擇，並且是一個更為簡便高效的治療選擇。

參考文獻：

1.Lesley J. Scott. Ledipasvir/Sofosbuvir: A Review in Chronic Hepatitis C. Drugs. 2018; 78: 245-256.

2.Lai Wei, Qing Xie, Jinlin Hou, et al. Safety and efficacy of ledipasvir/sofosbuvir in a genotype 1 HCV infected Chinese population: results from a phase 3, clinical trial. APASL2018. O-HCV-84.

3.Yasuhiro Asahina, Chun-Jen Liu, Edward Gane, et al. Twelve Weeks of Ledipasvir/Sofosbuvir All-oral Regimen for Patients with Chronic Hepatitis C Genotype 2 Infection: Integrated Analysis of Three Clinical Studies. APASL2018. O-HCV-08

（來源：《國際肝病》編輯部）

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