腫瘤新生抗原是好事還是壞事？

我們都知道癌細胞的發生是由於在基因層面上的變異（somatic mutation)的結果。其實人體內的正常細胞也會有自發性的基因變異。這種變異的發生在細胞分裂過程中大約有每一百萬次分之一的概率。而大部分的這種變異並不會引起癌症。

要知道任何一種基因變異直至導致細胞癌變必須滿足這三個條件：

這種基因變異必須能夠改變細胞的生長和死亡規律。

這種變異也必須能夠通過細胞分裂而傳給下一代細胞。

這種變異必須能夠逃脫免疫系統的檢查。因此即使有發展成癌細胞的可能，很多變異的細胞也有可能被免疫系統消滅在萌芽狀態這就是（這就是PD-1抑製劑的作用）。

但是一旦細胞確定已經變為癌細胞，情況就複雜化了。相同的癌細胞里會存在不一樣基因變異。在同一個腫瘤組織里也往往會存在很多不同的變異「種系」（clones）。各個「種系」的基因變異情況也會不同。因此從基因突變層面上來看，同一患者體內，腫瘤組織里癌細胞其實是不一樣的，而不同患者之間的腫瘤細胞變異情況會更不一樣。這就是為什麼很多患者同樣的癌症吃同樣的靶向葯，但藥物治療反應差異很大的重要原因。

癌細胞里存在大量的不同基因變異，這是一件壞事還是好事？

從藥物治療來說，尤其對採用靶向藥物治療來說，基因變異的差異造成用藥的困難。如果患者體內存在特定的「靶點」的變異情況。也就是有對應的靶向葯可用，這的確是好事。但經過一段時間的有效治療後，靶點也會發生新的變異（這就是通常我們所說靶向葯耐葯），讓癌細胞逃過「靶向」藥物的追殺。另一方面，對藥物敏感癌細胞「種系」被消滅後，某些不敏感「種系」可能取而代之。這兩種情況都可能導致抗癌治療失敗。儘管藥廠會不停地研發，推出一代、二代、三代、四代等新葯，但速度是永遠不可能趕上癌細胞變異速度的。

BUT，大家先別著急，任何事物都是雙刃劍，我們來換個角度，從免疫治療的角度來看，情況就可能大不相同。越來越多的證據表明，癌症細胞的基因變異越多，免疫治療效果越好。這是為什麼？

這就要說到免疫治療和靶向葯還有化療的根本上的區別，免疫治療並非直接殺傷癌細胞，而是要通過刺激我們自身免疫系統來尋找並處理掉癌細胞。因為癌細胞非常狡猾，它會表達出和正常細胞一樣的蛋白，來逃避我們的免疫監察，所以很難識別，而且一般得了癌症的患者免疫系統識別那都是一定已經出了問題了，或者雖有基因突變，但這種突變不足以引起免疫系統的注意。但是如果由於某種原因，癌細胞中發生大量的基因變異，這就非常有可能產生具有強烈抗原性的「新生抗原」（Neoantigen）和「新生表位」（Neoepitopes）。這就大大增加了免疫系統識別和攻擊癌細胞的機會。

這種新生抗原的特點就是在基因變異的基礎上產生的帶有特異性氨基酸序列變異這是因為如果沒有氨基酸序列的改變，這些蛋白應該是沒有抗原性的。而一旦發生變異，這些蛋白那就會引起自身免疫細胞的注意，並引起一系列的免疫反應。

腫瘤新生抗原普遍存在

2015年12月，同一研究團隊在《science》上發表文章，他們利用類似的方式，檢測了10個消化道腫瘤患者的組織，發現其中9個病友，都能找到1-3個以上的、能被自身免疫系統識別的基因突變導致的異常蛋白質。該研究團隊甚至在一個腸癌的患者體內，發現著名的KRAS突變也可以成為為neoantigen（KRAS突變是史上最惡性、最難對付的致癌突變）。因此，學術界估計，絕大多數病友的腫瘤，應該都能找到或多或少的neoantigen。一般而言，患者腫瘤組織中基因突變的總數越多（也就是TMB越高），那麼他所攜帶的neoantigen也越多。

新生抗原的個性化疫苗

那麼，如果能找到neoantigen，又有什麼用呢？2017年7月13日，Nature雜誌同一天發布了兩項基於neoantigen的個性化腫瘤疫苗治療惡性黑色素瘤的成功案例。德國的Carmen Loquai教授和?zlem türeci教授，利用neoantigen所對應的RNA做疫苗，一共治療了13例病人。在接種了疫苗後，所有患者體內都產生了針對neoantigen的免疫反應。8位局部晚期接受了手術治療的病友，其無複發生存時間明顯延長，疫苗的注射相當於大幅度推遲乃至預防了腫瘤的複發；另外5位患者為晚期惡性黑色素瘤患者，其中的2位在單獨接受疫苗注射後，出現了腫瘤明顯縮小，達到了客觀有效；另外一位病友接受了疫苗聯合PD-1抗體治療，腫瘤完全緩解。

小結：

「癌症新生抗原」受到重視是因為它們是癌症特有的蛋白，其中有一些也很可能有相當的表達量。因此可以通過針對性的免疫治療來準確地攻擊癌細胞，達到治療癌症的目的。

科學界很早就知道有「癌症新生抗原」的存在。而現在重新被提起，有賴於這幾年來基因測序技術的飛速發展，使得單個細胞測序工作成為可能。然我們第一次可以全面了解癌細胞的基因變化情況，並制定出證對性的治療方法。

參考文獻：

Cancer Immunotherapy Based onMutation-Specific CD4+ T Cells in a Patient with Epithelial Cancer .Science.2014 May 9;344(6184):641-5. doi: 10.1126/science.1251102.

Immunogenicity of somatic mutations inhuman gastrointestinalcancers.Science.2015 Dec 11;350(6266):1387-90. doi:10.1126/science.aad1253

Personalized RNA mutanome vaccinesmobilize poly-specifictherapeutic immunity against cancer.Nature. 2017 Jul13;547(7662):222-226. doi: 10.1038/nature23003.

An immunogenic personal neoantigenvaccine for patients withmelanoma.Nature.2017 Jul 13;547(7662):217-221. doi: 10.1038/nature22991

Neoantigens in cancerimmunotherapy.Science. 2015 Apr 3;348(6230):69-74. doi:10.1126/science.aaa4971.

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