陳列平：免疫正常化將成為癌症免疫治療的主要方法

開創腫瘤免疫治療新篇章

在腫瘤治療領域，早在一個多世紀前，學者們就意識到癌症與免疫系統之間有著關聯，而免疫系統有望能用來攻擊腫瘤，治療癌症。然而，儘管有著大量嘗試，這一用免疫系統來治療癌症的思路卻久久未能成為現實。直到近年，陳列平等科學家才在這一科學難題上，找到了關鍵環節。

1999 年到 2002 年間，陳列平和他的團隊率先發現腫瘤微環境中，特別是腫瘤細胞上過度產生一個免疫球蛋白樣的分子，將其命名為 B7-H1（現在又稱 PD-L1），並證明此分子的過度表達，選擇性地抑制了腫瘤微環境中淋巴細胞的免疫反應。他的實驗室還和其他實驗室共同發現 B7-H1 (PD-L1) 通過結合 PD-1 對免疫細胞的激活起抑制作用。

根據這些發現，陳列平及其團隊首先發明用單克隆抗體阻斷 PD-1/PD-L1 的結合，發現其在小鼠模型中可抑制腫瘤生長，這為抗PD-1/PD-L1 抗體藥物的臨床研究奠定了堅實的基礎。受到這些發現的鼓舞，2006 年，他在約翰霍普金斯醫院發起並幫助組織了第一個抗體治療的臨床實驗，由此掀開了腫瘤免疫治療一個劃時代的篇章。現在，PD-1/PD-L1 抗體被譽為「腫瘤治療抗生素」。陳列平教授的發現讓人類第一次看到了癌症治癒的曙光。

腫瘤免疫正常化

演講中，陳列平教授介紹了兩種不同的癌症免疫療法策略，一是增強免疫反應（Enhancement）-增強正常的免疫機制（To enhance normal immune mechanisms ）；二是免疫正常化（Nomalization）-糾正有缺陷的免疫機制（To correct defective immune mechanisms）。

隨後，陳教授進一步介紹了腫瘤免疫治療中的三個原理。第一個原理，腫瘤免疫正常化（Normalizing tumor immunity），這也是概念上改變我們對腫瘤免疫認識的東西，意思是抗PD治療（這裡包括所有目標在於阻斷這個通路的所有方法），在原理上並不是增強免疫反應，而是把病人自身應該有的，但在腫瘤生長中被弱化的反應帶回到常態。雖然客觀上我們見到了增強的免疫反應，但這才是機體對腫瘤正常的反應。

第二個原理，針對腫瘤微環境（Targeting tumor microenvironment）。就是腫瘤免疫治療需要針對腫瘤微環境，也就是局部化的治療。免疫學家花了無數時間，最終才搞清腫瘤病人，也包括晚期的病人，免疫反應全身衰竭的情況是很罕見的。就算是終期病人，血中或者骨髓中都能分離到特異識別腫瘤的淋巴細胞。也就是說，在腫瘤微環境里，不適所有的淋巴細胞都是有問題的。

真正的缺陷，只有那些和腫瘤細胞直接接觸的腫瘤細胞！可以說是免疫缺陷只有在一個很小的區域內。在這個很小的區域內，大量的免疫調節分子積聚在一起，造成了一個很小範圍內免疫抑制。如何把有治療價值的藥物選擇性的送到這個一個小小地方，也就是如何把彈藥送到真正的前線去，這也是現在腫瘤免疫治療的關鍵地方，也是最難的問題。

第三個原理，重建免疫反應（resetting immune response）。這個resetting機制還不完全清楚，也是我們最感興趣的基礎問題之一。

陳教授總結道，大多數增強免疫反應試驗會在未來5年內走向失敗，腫瘤免疫正常化將成為癌症免疫治療的主要方法。

做好基礎研究才能進行轉化

回首看陳列平教授的科研歷程，可以說他是孤獨的科學探索者。陳教授表示，對於一個科學家來說，一定要有恆定的信念。在不被認可、不被信任的情況下，仍然能夠堅持初衷，擁有一個好的心態。

當天大會還成立了院校企業創新創業聯盟，旨在更好地推動基礎研究向產業轉化。對於成果轉化，陳教授建議，一定要做好基礎研究，才能進行成果轉化。好的成果一定會轉化，只是時間長短問題。此外在成果轉化過程中，各方應該有耐心、不急於求成，而且未來國內的學校、企業、臨床醫生在成果的轉化過程中應該更密切地合作，在美國臨床醫生都會積极參与臨床實驗中，只有這三方緊密合作才能更好地推動成果轉化。

本文根據陳列平教授的演講綜合整理，未經演講者核實。

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