鐵蛋白穿越血腦屏障並靶向治療惡性腦瘤研究獲進展

4月3日，ACS Nano 雜誌在線發表了中國科學院生物物理研究所閻錫蘊課題組與中國科學院自動化研究所田捷課題組合作完成的鐵蛋白穿越血腦屏障並靶向治療惡性腦瘤的最新研究成果。這項研究首次發現鐵蛋白可以穿越血腦屏障，並可作為藥物載體，實現對原位惡性腦膠質瘤的靶向和有效治療。這是閻錫蘊課題組繼發現鐵蛋白的腫瘤靶向性，並將其應用於腫瘤的體外診斷（Nature Nanotechnology,2012）、體內治療（PNAS，2014）及體內腫瘤多模成像（ACS Nano, 2016）之後的又一項重要成果。

血腦屏障是維持中樞神經系統穩態和保護腦部組織免受代謝產物損傷的天然屏障。然而，在保護神經系統的同時，血腦屏障也使得幾乎100%的大分子藥物和98%的小分子藥物無法有效到達腦組織，導致大部分中樞神經系統疾病，如惡性腦瘤得不到有效的治療。因此，對於惡性腦瘤等腦內疾病來說，目前臨床治療面臨的最大挑戰就是如何有效地使探針或者藥物穿過血腦屏障。

受體介導的轉胞吞作用是目前最有效的一種介導生物大分子藥物穿越血腦屏障的途徑。其中，轉鐵蛋白受體1（TfR1）是最具代表性的一種轉胞吞作用受體。由於TfR1在腦內皮細胞和惡性腦瘤細胞上同時高表達，理論上靶向TfR1的藥物既可以穿越血腦屏障，又可以富集至腦內惡性腦瘤部位。然而，由於目前大部分靶向TfR1的抗體或者配體與TfR1的親和力過高，在穿越血腦屏障的過程中會被富集到腦內皮細胞的溶酶體中降解，導致其無法穿越血腦屏障到達病灶。

在尋找理想的TfR1配體的研究中，研究人員首次發現，鐵蛋白與受體TfR1結合後，會通過腦內皮細胞的轉胞吞作用穿過血腦屏障，而不會被阻斷在溶酶體之中；而在惡性腦瘤細胞中，在受體TfR1的介導下，鐵蛋白會被特異性地富集到溶酶體中降解，進而釋放其內部裝載的藥物。鐵蛋白的這種特性，使得其成為理想的能穿越血腦屏障並用於惡性腦瘤治療的藥物載體。在正常小鼠中，研究人員證實鐵蛋白可有效穿越完整的血腦屏障；在惡性腦瘤原位移植瘤小鼠模型中，鐵蛋白在穿越血腦屏障後，可以特異性地富集到腫瘤區域並抑制惡性腦瘤的生長，而在正常的腦組織無明顯的富集。另外，動物安全性實驗及病理學分析表明，鐵蛋白可特異性地殺傷惡性腦瘤，而對正常腦組織無損傷。研究表明，鐵蛋白與TfR1合適的結合親和力、多結合位點的對稱性結構以及理想的納米尺寸效應是其既可以穿越血腦屏障又對腫瘤組織具有優異的選擇性的原因。

結合本研究最新發現的鐵蛋白的特性，及其易於製備、生物相容性好、藥物裝載量高等特點，鐵蛋白可以作為一種理想的用於惡性腦瘤靶向治療的納米藥物載體。同時，鐵蛋白也為其他類型的中樞神經系統疾病，如神經退行性疾病提供了一個潛在的納米藥物載體平台。

閻錫蘊課題組副研究員范克龍、博士生周萌，田捷課題組博士賈曉花為該論文的共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金重點項目、中科院先導項目、國家科技重大專項、青年人才托舉工程等項目的資助。

鐵蛋白穿越血腦屏障並靶向治療惡性腦瘤研究獲進展

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