頭孢他啶-阿維巴坦對高耐葯結核有抑菌潛力

目前，高度耐葯的結核分枝桿菌(Mtb)使得大量結核患者缺乏有效的治療。在南非，有60%的這類難治性結核患者在治療結束後的10個月內死亡，同時也造成這類高度耐葯病原菌的二次傳播。新近使用的抗結核葯（如貝達喹啉和地依麥迪）能改善病人的預後，卻不能確保抗結核治療的成功。在此背景下，南非的Tawanda Gumbo等研究人員希望找到可立即使用的抗結核新藥物，並且不需要經過從研發到臨床試驗的漫長周期，於是他們測試了現有的所有抗生素。

Mtb感染的研究，通常可採用空心纖維模型(HFS-TB)。基於人體肺部葯代動力學，HFS-TB模型用來快速檢測藥物治療的效力，有助於將實驗室研究結果迅速轉化到臨床應用。對於臨床治療方案，如藥物劑量、最優濃度或暴露水平和預期療效，HFS-TB系統有94%的預測精度。該系統被歐洲藥品管理局(EMA)認證為藥物開發工具，同時也得到了美國食品藥品監督管理局(FDA)的推薦。

使用這一模型，結合MIC分析，他們發現頭孢他啶-阿維巴坦(ceftazidime/avibactam，CAV，濃度比例為4:1，臨床已用於治療革蘭陰性桿菌的感染)可明顯將胞內寄生的、快速生長的以及半睡眠狀態的耐葯Mtb殺滅。這兩種藥物聯用的抗結核作用，強於一線藥物(如異煙肼和利福平)。當異煙肼、利福平和丙嗪醯胺聯用時，方可達到與CAV相似的抑菌能力。然而，單獨使用頭孢他啶或者阿維巴坦，卻不能用於治療Mtb感染。研究發現，每8小時用藥一次可使血葯濃度的%TMIC值維持在63%以上，從而達到最優的抑菌效果。另外，HFS-TB模型表明當吞噬了Mtb後，胞內的CAV藥物濃度明顯高於胞外，顯示了CAV用於抗結核治療的優越性。

進一步研究發現這種藥物通過干擾細胞壁的重構來殺滅結核分枝桿菌。當Mtb青黴素結合蛋白(PonA1)中，轉肽酶結構域發生突變後，菌株獲得對該藥物的耐藥性。

通過計算機輔助的模擬臨床試驗，他們找出了CAV抗結核療效最優的藥物使用濃度(50mg/k g)，可直接用於對成人和兒童的患結核病患者的補救治療。

研究路線圖：

原文出處：Deshpande et al. Ceftazidime-avibactam has potent sterilizing activity against highly drug-resistant tuberculosis.Science Advances，30 Aug 2017:Vol. 3, no. 8, e1701102. DOI: 10.1126/sciadv.1701102

投稿：宛寶山 余方友 同濟大學附屬上海市肺科醫院

審稿：余方友 陳宏斌

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