點贊！邵志敏教授團隊繪製中國乳腺癌人群基因突變圖譜，登頂Nature子刊

乳腺癌突變圖譜都出來了，靶向葯還會遠嗎？

作者丨Chemo

來源丨醫學界腫瘤頻道

乳腺癌一直是世界女性之痛，我國最新癌症數據統計顯示，乳腺癌是我國女性發病率最高的腫瘤，紅顏殺手名副其實了。不過隨著醫學的進步，尤其是Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌，5年生存率已經十分可觀。但5年遠遠不夠，很多乳腺癌患者相對年輕，乳腺癌的高複發轉移仍然是患者治癒路上的攔路虎。

儘管內分泌治療、靶向治療、化療也帶來了一定的獲益，但是新的問題又出現了，腫瘤耐葯了。耐葯就要面臨換藥嘍？尷尬的是，我們目前對乳腺癌耐葯後出現的新的基因突變圖譜還跟霧裡看花一樣，這有一朵，那有兩朵？雖然饒有興味，但「猜」並不能解決問題、推動醫學進步。

那有沒有人能幹點正事，繪一繪中國人的乳腺癌基因突變圖譜，造福一下廣大乳腺癌患者嘛！

真的有。

4月10日，Nature communications就在線發表了一項由復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科主任兼復旦大學腫瘤研究所所長邵志敏教授、胡欣副教授領銜，陳力及楊柳博士等合力完成的歷時5年的研究，首次繪製出PI3K/AKT通路在中國乳腺癌人群中的基因突變譜，並對該通路基因中「功能性突變」進行了系統化地解讀與鑒定。

乳腺癌「精準診療」又向前大跨了一步！

邵志敏 教授

一

揭開乳腺癌基因突變神秘面紗

人體中存在著千千萬萬條信號通路，每條通路上都匯聚著許許多多基因，這些基因在和外環境的相互作用下，或多或少會發生基因突變。其中，有的基因突變後激活成為癌基因，變成細胞中的「壞分子」，破壞人體機能、加速腫瘤的發生與發展以及耐葯。

PI3K通路作為調控細胞生長、分化和凋亡的重要通路，在腫瘤中通常異常高表達。綜合癌症基因組分析結果揭示，在人類癌症中，PI3K通路存在頻繁的基因突變，包括PIK3CA和PIK3R1。其中，美國腫瘤和癌症基因組圖譜（TCGA）以及腫瘤體細胞突變目錄資料庫均顯示，乳腺癌中PIK3CA突變率高達36%。

由於測序技術的加持，西方國家已經對其乳腺癌患者的PI3K通路中存在的體細胞突變進行了系統性分析，然而在中國，講真，這塊還是空白。

所以該項研究可以說是迎頭趕上。研究共納入149名25-72歲、於復旦大學附屬腫瘤醫院病理確診的乳腺癌患者，其中21.5% 為Luminal A 型，50.3% 為Luminal B 型，11.4% 為HER2-enriched亞型，還有16.8%為三陰性乳腺癌（TNBC ）。

研究選取PI3K信號通路上的PIK3CA，PIK3R1，AKT1，AKT2，AKT3，PTEN和PDK1 七個重要基因突變，進行了基因外顯子組測序。

PIK3CA與PIK3R1突變頻率最高

圖1 PI3K信號通路七個基因突變的基因外顯子組測序

結果顯示：

PIK3CA是突變頻率最高的基因，達到43.6%，與美國腫瘤和癌症基因組圖譜（TCGA）突變頻率相當。在四種乳腺癌亞型中，突變頻率略有不同，Luminal A 型佔50.0%，Luminal B 型佔46.7%，HER2-enriched亞型佔41.2%，TNBC佔28%。

PIK3R1基因的突變頻率為17%，明顯高於西方人群。其中luminal B型PIK3R1突變頻率最高（25.3%）。

PIK3CA突變和PIK3R1突變同時存在的比例佔到了9%。

AKT1突變(10.1%)、AKT2突變(10.1%)、AKT3突變(14.8%)和PDK1突變(4.7%)，均高於TCGA突變頻率。

從以上結果可以看出，PIK3CA和PIK3R1堪稱乳腺癌PI3K通路上兩大高頻突變基因。為進一步弄清楚哪些位置上的PIK3CA和PIK3R1突變將導致乳腺細胞癌變和耐葯情況產生，研究團隊自主研發了一套名為ReMB功能性突變篩選系統，並針對兩個基因的大部分突變點位進行系統化的功能性研究和鑒定。

首先簡單介紹下ReMB功能性突變篩選系統的設計。ReMB系統得益於高通量篩選強大的技術支撐，研究者將長30-bp的獨特寡核苷酸對插入到逆轉錄病毒中，形成重組的逆轉錄病毒表達系統，產生一系列包含各種條形碼樣信息的載體。隨後將所有入組患者的的PIK3CA 和 PIK3R1全長編碼序列克隆到供體載體上，進而獲得PIK3CA和PIK3R1的突變信息。

ReMB系統設計成熟，能夠快速篩選出與細胞增殖能力和藥物反應性相關的驅動突變基因，即功能性突變基因。

PIK3CA存在11種有效突變，促進腫瘤惡化與耐葯

圖2 PIK3CA突變表型特徵分析結果

在對PIK3CA突變進行表型特徵分析後發現，PIK3CA中共存在11個非同義有效突變，即E39K、N345K、N345I、E453K、E542K、E545K、M1043V、H1047R、H1047T、H1047L、G1049R。

其中8個與乳腺細胞惡性轉化相關，分別為E39K、N345I、E453K、E542K、E545K、H1047R、H1047L、G1049R。

9個與化療藥物阿黴素耐葯相關，分別為N345I、N345K、E453K、E542K、M1043V、H1047R、H1047T、H1047L、G1049R。

8個與通路抑製劑BKM120耐葯相關，分別為E39K、N345I、E453K、E542K、E545K、H1047R、H1047L、G1049R。

6種PIK3R1有效突變，促進腫瘤惡化與耐葯

圖3 PIK3R1突變表型特徵分析結果

同樣對PIK3R1突變進行表型特徵分析後，共發現6個非同義有效突變，分別為E160D、Q329L、D560Y、N564D、R574T和K674R。

其中5個與乳腺細胞惡性轉化相關，分別為E160D、Q329L、D560Y、N564D、K674R。

6個與化療藥物阿黴素耐葯相關，分別為E160D、Q329L、D560Y、N564D、R574T、K674R。

5個與通路抑製劑BKM120耐葯相關，分別為E160D、Q329L、D560Y、N564D、R574T。

PIK3CA有效突變臨床意義重大

此外，研究者還分析了突變狀態與臨床病理特徵之間的關係，在對977名患者進行基因檢測後發現，317名患者（32.4%）存在PIK3CA錯義突變，年齡＞50歲的患者PIK3CA突變率顯著高於年輕患者，且PIK3CA突變患者多為ER+和PR+乳腺癌患者。

由於有些突變對機體功能無影響，研究者又將突變分為三類：有效突變、無效突變和無突變。

在317名患者中，共262名患者存在有效突變，55名患者為無效突變。研究者進一步分析發現，PIK3CA有效突變與患者激素受體狀態（ER，PR）存在相關性，而在PIK3CA無效突變中則未觀察到相關性。

這些研究結果提示，PIK3CA的高頻有效突變更傾向於引起 luminal 亞型乳腺癌中PI3K信號的激活，從而惡化腫瘤。

二

研究棒棒噠，期待臨床轉化咯！

整個研究看下來，乳腺癌的突變譜圖確實清晰不少！

該研究首次找到了參與調控腫瘤惡性轉化和耐葯的PI3K/AKT通路中，直接導致患者預後變差的關鍵基因、及突變位點，為臨床用藥及未來針對這些靶點的藥物研發提供了重要支持，同時也為未來推動乳腺癌的「精準診療」的全面實施奠定了紮實基礎。

邵志敏教授指出：「通過這項研究，我們能夠成功地預測導致乳腺腫瘤細胞快速增殖和耐葯的『壞分子』。這是一項重要的轉化性研究，它對於未來實施乳腺癌的精準治療以及新型藥物研發的意義不言而喻。」

好的研究一定是能被有效轉化的，研究的最終目的是要能夠指導臨床，突破現有診療過程中的瓶頸和難點，有效給患者帶去生存獲益。

不管怎麼說，至少PIK3CA和PIK3R1突變兩條大魚已經能看出影子了，下一步就是準備調配調配，找到大魚愛吃的魚餌（靶向葯），靜等上鉤了！

想要原文獻的朋友們，可以文末留言哦！

參考文獻

Li Chen, Liu Yang, Ling Yao， et al. Characterization of PIK3CA and PIK3R1 somatic mutations in Chinese breast cancer patients. Nature communications. DOI: 10.1038/s41467-018-03867-9

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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