癌症耐葯研究最新進展

腫瘤耐葯是導致腫瘤治療失敗的主要原因之一，極大地限制了癌症藥物的選擇和使用，一次次打破癌症患者的希望。癌症耐藥性研究至關重要，探索癌症耐葯的機制和對抗耐葯的新方法迫在眉睫。小編在此為大家盤點了癌症耐葯研究最新進展，與大家一起學習。

【1】胰島素通路竟會導致腦瘤耐藥性！新發現帶來抗癌新思路！

DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0616

多形性成膠質細胞瘤是最常見、死亡率最高的腫瘤之一。儘管各種先進的療法在治療初期具有療效，但是腫瘤通常會產生耐藥性並最終複發。近日，由Norris Cotton癌症研究中心Mark Israel實驗室博士生Damian A. Almiron Bonnin領導的研究團隊找到了一種防止腦癌對抗癌藥物產生耐藥性的新方法。

在這項研究中，我們成功地找到了一個導致多形性成膠質細胞瘤產生耐藥性的信號通路。」 Almiron Bonnin說道。「更重要的是，現在已經有藥物可以抑制這條產生耐藥性的信號通路。」

這項研究發現胰島素信號通路在接受抗癌藥物處理的腦癌細胞中扮演著腫瘤生長信號通路的角色，這就導致腫瘤可以在接受治療的同時不斷生長。這種情況下抑制胰島素信號通路可以防止腫瘤產生耐藥性。這種策略也許可以增強現有抗癌療法的療效，最終延長這種腫瘤患者的生存期。這項工作以「Insulin-Mediated Signaling Facilitates Resistance to PDGFR Inhibition in Proneural hPDGFB-Driven Gliomas」為題於近日作為封面文章發表在《Molecular Cancer Therapeutics》上。

「我們研究的腫瘤是兒童及成年人最常見、惡性程度最高的非轉移性腦瘤。目前沒有任何方法可以治癒這種腫瘤。」 Almiron Bonnin說道。「因此，腦癌導致了約25%的癌症相關死亡。這種腫瘤會很快對治療產生耐藥性，因此現有的各種療法效果大都很差。在我們的實驗室中，我們嘗試了解是什麼在細胞水平介導了耐藥性，這樣我們可以開發出更有效的治療方法。我們找到了導致耐葯的信號通路中一個關鍵的組分，並提出了一種新策略解決這個問題。」

Almiron Bonnin的研究將幫助科研家們更深入地了解腫瘤耐葯的機制，這將有可能幫助改善這種高級膠質瘤的臨床治療效果。展望未來，該研究團隊將基於他們的新發現開發可能更有效的靶向治療這種腫瘤的新方法。

【2】Cancer Cell：乳腺癌耐藥性的分子機制

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.01.004

最近，來自Dana-Farber癌症研究所的研究者們發現了ER陽性乳腺癌細胞對常規療法產生耐受性以及惡化的分子機制，科學家們稱這一研究解釋了為什麼ER基因突變的乳腺癌細胞在接受了芳香酶抑製劑以及他莫昔芬治療之後產生耐受性以及變得更加容易惡化。而目前ER陽性的乳腺癌產生耐藥性是臨床上亟待解決的問題。

大部分乳腺癌患者體內的腫瘤細胞依賴雌激素得以存活。而大部分藥物都是通過阻止雌激素的產生或者阻斷癌細胞中雌激素受體起到抑制癌症生長的效果。這種內分泌療法，包括他莫昔芬以及芳香酶抑製劑藥物在內，能夠抑制早期乳腺癌的複發，也能夠延緩惡性癌症的嚴重化趨勢。然而，三分之一的ER陽性乳腺癌患者在接受上述藥物治療之後仍會出現複發的現象，而且複發的癌細胞在沒有雌激素的情況下還能夠生長，因此導致耐藥性的產生。

在這項研究中，作者發現ER基因突變中三種存在此前不為人熟知的作用。這些突變不僅僅會導致其在雌激素缺失的情況下能夠存活，而且能夠啟動其它基因的表達，從而促進腫瘤的惡化與轉移。

利用CRISPR-Cas9基因編輯工具，作者鑒定出了對於ER突變十分重要的基因。在這些重要的基因中，CDK7格外受到研究者們的重視，原因在於其實一個潛在的藥物靶點。事實上，Nathanael Gray博士等人此前開發出了實驗性的CDK7抑製劑THZ1。細胞水平以及動物模型水平的研究結果表明聯合使用THZ1以及內分泌抑製劑fulvestrant能夠延緩腫瘤的生長，其效果明顯強於單獨使用上述藥物。

「這些結果表明聯合藥物療法能夠解決ER陽性乳腺癌耐藥性的問題。」作者們說道。

【3】Nat Commun：科學家在克服腫瘤多葯耐藥性上取得突破性進展

腫瘤細胞對化療產生耐性性——俗稱多葯耐藥性——仍然是腫瘤複發和癌症轉移的主要原因，但是最近的發現為腫瘤學家們帶來了希望，他們可能在某天指引腫瘤細胞關閉自己的耐藥性。

由馬里蘭大學帕克分校費舍爾生物工程學系教授Xiaoming "Shawn" He及來自其他五個研究機構的研究人員的新研究開發了一項新技術，可以使用特殊設計的納米顆粒和近紅外光治療促使腫瘤細胞失去耐藥性。這為化療創造了一個窗口去治療手術或者早期治療遺留下來的最耐葯的癌細胞。他們的新發現於近日發表在《Nature Communications》上。

「如果在這個治療窗口內進行化療，那麼腫瘤學家門也許可以用很低劑量的化療藥物進行腫瘤治療，這有助於改善治療效果並降低化療藥物對正常組織的毒性。」He說道。腫瘤細胞產生耐藥性的主要原因之一是過表達藥物外排泵，它們是可以保護細胞的蛋白質，可以將細胞不需要的有毒物質泵出細胞。就像外排泵可以將毒素排出細胞以保護細胞一樣，它們也會將幾乎所有臨床使用的化療藥物泵到胞外。

幸運的是，外排泵需要化學能量才能工作。因此通過切斷外排泵的能量來源，腫瘤學家可以降低甚至消除細胞對化療藥物的耐藥性。意識到這點後，He及其同事開發了一種新方法降低癌細胞中給外排泵供能的的三磷酸腺苷（ATP）的含量。

該研究團隊包括來自俄亥俄州立大學、弗吉尼亞大學、密蘇里大學醫學院、上海中醫藥大學和印第安納大學醫學院的研究人員，他們將一種特殊設計的納米顆粒靶向到了線粒體，線粒體是細胞將氧氣和能量轉變為ATP的能量供應站。一旦納米顆粒到達線粒體，研究人員使用近紅外光促使納米顆粒發生化學反應消耗ATP，從而降低其濃度，切斷外排泵的能量供應。這種治療不僅減少了外排泵的表達，同時還減少了它們在細胞膜的分布。

研究團隊的發現表明攜載藥物的納米顆粒與近紅外光聯合使用可以有效抑制多葯耐葯細胞的生長，同時沒有明顯的系統毒性。儘管研究人員很久之前就使用納米顆粒輸送藥物，但是He及其同事提出的方法仍然是克服癌細胞多葯耐葯的關鍵突破。

「這麼多年來研究人員一直聚焦於使用納米顆粒輸送更多的化療藥物進入癌細胞，但是沒有靶向耐葯的根源。」He說道。「這意味著癌細胞會繼續保持它們將藥物排出胞外的能力，這也就限制了化療的效果。為了解決這個挑戰，我們研究小組不僅使用納米顆粒輸送化療藥物到腫瘤細胞內的靶向部位，同時還抑制了外排泵的功能，因此顯著提高了化療的安全性和療效。」

【4】Ann Oncol：克服乳腺癌耐葯將不是夢！研究人員發現導致ER+乳腺癌耐葯的基因突變！

DOI:https://doi.org/10.1093/annonc/mdy025

在美國匹茲堡大學馬吉婦科研究所（MWRI）和UPMC希爾曼癌症研究中心，一大群致力於研究最常見乳腺癌耐葯機制的臨床醫生和實驗研究人員發現了雌激素受體（ER）上的一個新突變會導致耐藥性。ER+乳腺癌占乳腺癌病例的2/3，由體內的雌激素提供能量生長。抗雌激素療法在治療初期通常有效，但是ER+乳腺癌卻通常會由於腫瘤產生耐藥性而複發。

在一項最新發表在《Annals of Oncology》上的研究中，研究人員發現耐葯腫瘤組織中出現了ER基因ESR1融合蛋白。這是首次在人乳腺癌組織中發現ESR1融合蛋白，探索它們發揮功能的方式將改善這種癌症的治療。

「我們在一個患有ER+乳腺癌、接受抗雌激素療法並複發去世的病人身上發現了這個改變。」通訊作者、MWRI和UMC希爾曼癌症研究中心女性癌症研究中心主任、匹茲堡大學藥學和化學生物學教授Adrian Lee博士說道。「我們實驗室的一個成員在進行組織基因分析時注意到了這個突變，隨著時間延長，我們在許多複發病人體內都發現了這個突變。」這項工作由他們與基因測序公司Foundation Medicine Inc.合作完成，該公司利用他們的FoundationOne CDx測試檢測了接近10000乳腺癌病人的ESR1融合情況。

據Lee所說，ESR1融合蛋白可以分解為原來的1一半並清除抗雌激素療法靶向的結合位點以避開這種治療。「醫生將繼續給病人進行抗雌激素治療，但是並沒有意識到已經發生了這個基因突變。」Lee說道。「現在我們知道了這個變化，我們可通過血檢檢測這個突變，這將幫助改善這種腫瘤的治療現狀。」

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