胃神經內分泌腫瘤的診治現狀

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）是一類相對少見的起源於肽能神經元和神經內分泌細胞的具有高度異質性的腫瘤，胃腸道是NEN最常見的發病部位之一，約佔全部NEN的50.6%。根據最新的美國SEER資料庫的統計結果，神經內分泌腫瘤發病率從2004年的5.25/10萬人上升至2012年的6.98/10萬人。不同部位的神經內分泌腫瘤的發病比例存在地域和人種差異，阿根廷的研究結果顯示胃神經內分泌腫瘤（gastric neuroendocrine neoplasm，G-NEN）占胃腸胰神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）的6.9%，加拿大G-NEN占所有NEN的5.0%，奧地利G-NEN 佔GEP-NEN的23%，為最常見部位。韓國2000—2009年回顧性研究結果表明，G-NEN佔GEP-NEN的14.6%，僅次於直腸，而中國台灣的回顧性研究結果顯示G-NEN占所有NEN的7.4%。由於G-NEN的發病率較低，以及高度異質性和複雜性，對這類疾病的認識還處於探索階段，仍存在許多尚未解決的問題困擾臨床醫生。現就G-NEN的臨床病理特點、診斷和治療現狀做一闡述。

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胃神經內分泌腫瘤的分型

歐洲神經內分泌腫瘤學會（ENETS）指南將G-NEN分為三型，Ⅰ型和Ⅱ型為胃泌素依賴的 NEN，分級多為G1和G2級。Ⅰ型最為常見，占所有G-NEN的70%～80%，與自身免疫性慢性萎縮性胃炎相關，壁細胞破壞，胃酸缺乏（pH值>4），胃竇G細胞增生，刺激分泌胃泌素，刺激類腸嗜鉻細胞（ECL）增生，繼發高胃泌素血症而引起。Ⅱ型占所有G-NEN的5%～6%，與胃泌素瘤或多發性內分泌腺瘤病1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN-1）相關，腫瘤分泌胃泌素，胃酸增多（pH值

我國學者多推薦採用四型分類法，是在三型分類的基礎上，將分化差的胃神經內分泌癌（G-NEC）及混合性腺神經內分泌癌（mixed-adenoendocrine carcinoma，MANEC）歸為Ⅳ型。Domori等研究G-NEN組織病理表型表達譜，結果表明胃神經內分泌瘤（G-NET）和G-NEC具有不同的腫瘤發生過程，兩者的黏蛋白表型不同，G-NET除CDX2以外不表達外分泌標誌物，而G-NEC表達多種外分泌標誌物；另外，G-NEC常與腺癌組織共存，而G-NEN病灶無腺癌組織。另外，不同發病部位G-NEN的生物學行為和臨床病理特點存在明顯差別。Ⅰ型和Ⅱ型G-NEN為多發生於胃底/體的多發性病灶。而對於Ⅲ型和Ⅳ型的單發病變可發生於胃的任何部位。我院牽頭的一項國內多中心回顧性研究發現，胃食管結合部NEN的惡性度高，預後差，神經內分泌瘤（NET）僅佔1.5%，神經內分泌癌（NEC）和MANEC分別為77.5%和21.0%；中位Ki-67為70%。56.8%合併淋巴結轉移，17.3%確診時即發現遠處轉移。中位生存時間為24.4個月，5年生存率僅為24.6%。G-NEN不同分型的特點見表1（按4型分類）。

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G-NEN的診斷

G-NEN 根據是否存在激素分泌過多引起相關癥狀分為功能性和非功能性兩類。非功能性G-NEN多見，臨床表現非特異性，可以有腹痛、上腹飽脹、消瘦和食慾下降等。部分伴有ZES的Ⅱ型G-NEN可表現為反酸、燒心、腹痛、腹瀉等，服用質子泵抑製劑（PPI）後可緩解癥狀，停葯後癥狀反覆。少部分患者可伴有類癌綜合征表現，例如皮膚潮紅、瘙癢、心悸、腹瀉等。血清胃泌素、胃酸pH值測定等實驗室檢查對於判斷高胃泌素血症的Ⅰ/Ⅱ型G-NEN、診斷ZES具有重要作用。Ⅰ型G-NEN還應測定壁細胞抗體、內因子抗體、血清維生素B12、甲狀腺功能及抗體［甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）］協助診斷。Ⅱ型G-NEN還應行垂體激素、甲狀旁腺激素及血鈣的檢測以明確是否合併MEN-1。內鏡在G-NEN的診斷中具有無可替代的作用。超聲內鏡還可用於判斷腫瘤侵襲深度及有無周圍淋巴結轉移。

常規影像學檢查在Ⅰ型G-NEN的應用價值有限。CT和MRI難以檢出體積較小、局限於黏膜下層的G1或G2級病灶。胸、腹、盆腔增強CT和MRI檢查可用於確定是否存在淋巴結轉移及遠處轉移。對於合併胃泌素瘤或MEN-1的Ⅱ型G-NEN，還需完善甲狀腺、垂體等部位的CT和MRI檢查以定位胃外病變。功能性顯像技術包括生長抑素受體顯像（SRS）、68Ga- DOTATATE、18 F- FDG PET/CT檢查，68Ga-DOTATATE在空間解析度、敏感度和特異度方面均優於SRS，在判斷多發病灶、轉移病灶中具有較高的價值，兩者均可反映腫瘤生長抑素受體（SSTR）的表達情況，可用於GEP-NEN的分期、評效、預測生長抑素類似物的治療及監測治療反應；18F-FDG PET/CT反映葡萄糖代謝和細胞增殖活性，與G-NEN的惡性程度相關，對於分化好的G-NET存在局限性。我院研究結果顯示，對於分化好的NET，68Ga-DOTATATE在病灶檢出率和陽性率方面均優於18F-FDGPET/CT，尤其對於骨轉移灶顯像。18F-FDG PET/CT對於中級別G2級患者（Ki-67>10%），具有潛力篩選出疾病侵襲性高的人群，可從化療中獲益，因此建議Ki-67>10%的G2級患者和高增殖活性的NET G3級患者行雙顯像檢查；對於分化差的NEC患者，18F-FDG PET/CT陽性率高達100%，且對淋巴結的探測能力更高。因此並不推薦低分化NEC患者常規行68Ga-DOTATATE檢查。

任何類型的G-NEN最終都需要病理明確診斷，並且為治療選擇提供依據，G-NEN的病理組織學分級與其他部位的消化道NEN相一致。2010年WHO對NEN的命名和分類進行了修訂，根據核分裂像和Ki-67分為 NET，包括G1、G2級，NEC和MANEC，均為G3級。我國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理診斷共識（2013版）將組織形態學分化良好，但分級達到G3級的NEN名為「高增殖活性NEN」。2017年WHO新分類正式提出NET G3級的定義，NET G3級與NEC G3級的主要區別在於前者免疫組化不表達p53基因，也不存在RB抑癌基因的缺失，Ki-67通常在 20%～55%，但此分類主要用於原發於胰腺的NEN。另外，2017年WHO分類還重新定義了混合性神經內分泌/非神經內分泌腫瘤（mixed neuroendocrine- non- neuroendocrine neoplasm），指出這類混合性腫瘤既可能是兩種癌的混合，也可能是分級高的「癌」與分級低的「瘤」的混合，每一組分各自應該占≥30%。見表2。

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不同分型胃神經內分泌腫瘤的治療

G-NEN作為一種實體腫瘤，與其他實體腫瘤一樣，手術仍然是目前唯一能夠根治性治癒的治療手段。儘管多數G-NEN生長相對緩慢，但有 40%～50%的患者在確診時已發生遠處轉移而失去手術機會，肝轉移最為常見，其次為淋巴結轉移。各種原因無法手術的患者，可以考慮藥物治療（包括生長抑素類似物、靶向藥物和細胞毒藥物）、姑息性局部治療及奧曲肽受體標記的放射性核素治療等。臨床中應結合腫瘤的功能狀態、臨床分型、分期分級、腫瘤負荷及患者身體狀況等綜合考慮制定治療策略，複雜病例還需要多學科聯合會診共同制訂診療計劃。

Ⅰ型 G-NEN 整體預後良好，常為胃底胃體多發、散在的小息肉，極少出現淋巴結轉移和遠處轉移，但常發生胃內複發。對於部分低風險病灶可長期內鏡隨訪和觀察。ENETS指南推薦對於直徑≥1 cm、病灶數目≤6個、無脈管瘤栓、局限於黏膜或黏膜下層者，可採用內鏡黏膜剝離術（ESD）或黏膜切除術（EMR）等內鏡手術進行切除。ESD在獲取腫瘤的完整性方面優於EMR，可用於治療較大的病灶。切除所有肉眼可見病灶並無證據，有學者建議儘可能內鏡切除直徑>5 mm的全部病灶，其合理性目前尚未得到隨機對照試驗研究的證實，對於微小病灶存在過度治療的問題。無論是ESD還是EMR均存在一定的出血、穿孔等嚴重併發症的風險，應嚴格篩選適應證並謹慎操作。約半數G-NEN均可累及黏膜下層，因此術前應行超聲內鏡評估腫瘤浸潤深度和胃周淋巴結情況。對於腫瘤直徑>2 cm、浸潤深度達到肌層、伴有脈管侵犯、淋巴結轉移等高危因素者，應考慮局部切除術或胃部分切除術。由於G細胞主要分布於胃竇，理論上切除胃竇可抑制高胃泌素血症和限制ECL的生長，但胃竇切除術可並發傾倒綜合征、貧血、殘胃癌等併發症，因此對於生存期長的 G-NEN，目前胃竇切除術尚有爭議，臨床上較少使用。

藥物治療方面，生長抑素類似物不作為早期Ⅰ型G-NEN的常規治療推薦，對於內鏡下切除後反覆複發或晚期SSTR陽性且Ki-67較低（

Ⅱ型G-NEN少見，胃鏡表現為多發、小息肉病灶。診斷要點在於尋找和定位胃泌素瘤及MEN-1的發病部位，胃泌素瘤常見於十二指腸和胰腺。治療需切除胃泌素瘤及合併的其他NEN，切除後胃內病變可退縮甚至消失。對於無法明確胃泌素分泌過多來源者，全胃切除術是從根本上去除胃泌素作用的器官，也是一種治療選擇。不可切除遠處轉移性的Ⅱ型G-NEN，建議使用生長抑素類似物控制胃泌素分泌和抗腫瘤增殖。對於高胃泌素血症引起ZES患者，可使用PPI控制胃酸過度分泌引起的相關消化性潰瘍等嚴重併發症，有研究建議PPI用量為常規劑量2倍以上，但不建議長期應用，以避免引起ECL過度增殖，繼發高胃泌素血症和刺激腫瘤進展。對於確診為胰腺來源的晚期胃泌素瘤患者，還可以選擇靶向藥物舒尼替尼或依維莫司進行治療。

Ⅲ型G-NEN多為單發病灶，多數呈較大的息肉樣或潰瘍樣病灶，需要病理診斷明確，易出現淋巴結轉移及遠處轉移。對於分化好、病灶較小（≤1 cm）的Ⅲ型G-NEN可考慮採用內鏡下切除，其他可切除的Ⅲ型G-NEN，應遵循胃腺癌的手術原則，行部分或全胃切除合併淋巴結清掃。研究發現，G-NEN 根治術後中位複發時間為9個月，87%患者在2 年內複發，血液中中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、Ki-67和淋巴結轉移均對根治術後複發轉移和死亡風險具有預測價值。分化好的G-NET，減瘤術可以改善患者生命質量和生存期。肝臟是最常見轉移部位，對於僅有肝轉移的轉移性 G-NET，如可切除 90%的病灶應首選手術治療。

Ⅳ型G-NEN為分化差的NEC或MANEC，惡性度高，確診時多出現遠處轉移，難以手術切除，預後最差。對於伴有腫瘤出血、梗阻、穿孔等嚴重併發症內科對症治療無法緩解者，可考慮姑息性手術，減瘤術不適用於轉移性低分化G-NEC或MANEC患者，而應首選化療。

藥物治療方面，由於消化系統NEC與小細胞肺癌生物學行為類似，因此推薦依託泊苷聯合順鉑（EP）方案作為G-NEC的一線化療用藥，有效率最高可達67%，但為小樣本量研究的結果。部分研究報道伊立替康聯合順鉑（IP）方案與EP方案療效相當。二線治療循證醫學證據不足，可考慮單用替莫唑胺或與卡培他濱和/或貝伐珠單抗連用，也可考慮氟尿嘧啶或卡培他濱聯合奧沙利鉑或伊立替康等化療方案。

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伴遠處轉移的G-NEN的內科治療

1.生物治療：生物治療藥物包括生長抑素類似物以及干擾素ɑ-2b。生長抑素類似物如長效奧曲肽（LAR）或蘭瑞肽等是目前用於控制功能性NEN激素過度分泌引起相關癥狀的一線治療藥物。另外，Ⅲ期研究還發現生長抑素類似物可降低分化好的、轉移性NEN的腫瘤進展風險，有抗腫瘤增殖的作用，因此可作為G-NEN一線治療藥物，無論有無功能，但主要適用於分化良好的G-NET，長期應用需警惕膽囊結石、甲狀腺功能減低等不良反應。干擾素ɑ-2b為功能性NEN 的二線治療藥物，主要用於生長抑素類似物難治性類癌綜合征等。

2. 靶向藥物：基於RADIANT-4研究結果，依維莫司可使進展期胃腸道NEN患者的疾病進展和死亡風險減少52%，無進展生存時間延長（11個月比3.9個月），美國FDA已經批准依維莫司應用於生長抑素類似物或核素治療後進展的胃腸道NET患者。因此，二線藥物可選擇依維莫司進行全身治療。抗血管生成藥物舒尼替尼可有效地與VEGFR、KIT、RET等靶點結合，從而抑制血管生成和腫瘤生長，但目前只有Ⅱ期臨床試驗證實舒尼替尼對G-NEN有效，故目前尚不推薦舒尼替尼用於G-NEN的治療。

3. 化療：對於非胰腺來源的G-NEN而言，儘管一些小樣本研究結果證實化療藥物治療G-NET具有一定的有效率，但對於分化好的G-NET目前應用化療藥物的循證醫學證據尚不充分，指南推薦化療主要適用於NET G2級（Ki-67 >15%）、腫瘤具有較高侵襲性者。目前可用的化療方案有EP或IP方案，主要用於G3級NEC的一線治療，或替莫唑胺單葯或聯合卡培他濱，主要適用於NET G2級或SSTR表達陰性的患者。

4. 核素治療：肽受體放射性核素治療（PRRT）是用於晚期NEN治療的有效手段，利用放射性核素標記的生長抑素類似物，殺傷表達SSTR的腫瘤細胞。隨機對照Ⅲ期臨床試驗NETTER-1的結果表明，與大劑量長效奧曲肽相比，PRRT可顯著延長患者的無進展生存時間。目前PRRT推薦用於生長抑素類似物或依維莫司等藥物治療失敗、生長抑素受體顯像陽性的分化良好的進展期G-NEN。

綜上所述，G-NEN是一類高度異質性的腫瘤，不同發病部位和亞型的生物學行為存在差異，診斷需要結合病理學、血清學、內鏡、影像及核醫學等多種檢查手段，治療涉及手術、內鏡治療、化療、生物治療、介入、放療、PRRT等，需要綜合考慮腫瘤大小、數目、分級、臨床分型、淋巴結侵犯、浸潤深度、遠處轉移、患者身體狀況和訴求，制定規範化個體化治療方案。

轉自：中國醫師進修雜誌 公眾號

作者：李潔 張盼盼（北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所消化腫瘤內科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室）

來源：中國醫師進修雜誌，2017，40（7）：656-660.

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