Merck、Gilead等巨頭最新化合物專利申請

文丨楊森

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本文精選了2017年Roche、Merck等製藥巨頭遞交的新型化合物專利申請，涉及抗癌、老年痴呆、抗病毒等領域。目前這些化合物還處於早期研發階段，至於能否真正成為新的藥物，還需要看進一步的研究。但是，其新穎的結構以及作用機制，對我們有很大的參考價值。

Merck

新型抗癌化合物專利

圖1 Merck ATR抑製劑專利化合物

癌症是生命健康的重大威脅，至今仍未完全克服。癌症的本質是機體組織在內外致癌因素作用下發生的惡性增殖，因而抑制癌細胞的惡性增殖是治療癌症的根本。細胞增殖分為G1期、S期、G2期和M期，整個過程由三個細胞分裂「檢驗點」（CheckPoints）調控：G1期檢驗點、G2/M 檢驗點以及紡錘體檢驗點，只有經過「檢驗點」的「核查」，分裂才能順利進行，如果中途出現錯誤，細胞分裂要麼等待DNA修復完成，要麼則停止分裂進程，因此DNA損傷修復是細胞分裂過程的重要保障。

ATR與DNA損傷的探測以及修復過程密切相關。當DNA複製受到內外因素的影響而導致複製叉停滯，大量累積的單鏈DNA激活ATR，活化後的ATR磷酸化Checkpoint Kinase 1，進而引起細胞周期的暫停或停止，由於癌細胞的頻繁增殖，其發生DNA損傷的概率也更高，同時在化療藥物以及電離輻射的治療下，也會導致癌細胞分裂時DNA的損傷，通過抑制ATR蛋白的活性，進而阻止癌細胞的DNA損傷修復，從而達到治療癌症的目的。

圖1描述了一種新型高效的ATR抑製劑，具有良好的藥理學特性，該專利申請者一共合成了93個通式化合物，其中具有代表性的6個化合物表現出非常好的抑制活性，尤其是A1、A6以及A15。

備註：ATR，Ataxia telangiectasia and Rad3 related.

Merck

新型Toll like receptor 7/8拮抗劑專利

圖2 Merck新型Toll like receptor 7/8 拮抗劑專利

Toll-like受體在細胞病原體識別中具有重要作用，在人類基因組中，Toll-like受體有10種，分別在炎症反應、自身免疫疾病、癌症、感染中發揮作用。Toll-like受體主要表達在防衛性細胞中，如巨噬細胞、自殺傷細胞等，能夠識別從病原微生物釋放出來的分子，如病毒的DNA或RNA，當這些分子被Toll-like受體識別後，會刺激免疫系統釋放干擾素。

不同的Toll-like受體結合位置不一樣，有些在細胞表面，有些則在細胞內，例如TLR-4主要在細胞表面識別，而TLR3,7,8以及9則是在細胞內識別入侵微生物所產生的核酸，如TLR 7 和 8可以被病毒的單鏈RNA激活，其中，TLR7和自身免疫性疾病（系統性紅斑狼瘡等）有密切關係，而TLR8則和癌症、風濕性關節炎等有關。

對於Toll-like受體激動劑的研究大多數都在臨床試驗階段失敗了，該專利涉及的化合物為TLR7/8受體的雙重拮抗劑（圖3），主要用於治療或者預防因TLR7/8失調產生的疾病，如自免疫失調、炎症以及感染等。

Gilead Sciences

新型法尼醇受體激動專利

圖3 Gilead Sciences 新型FXR激動劑

在肝臟中，FXR的活化調控膽汁酸的轉運以及糖、脂代謝相關基因的表達。研究表明，鵝去氧膽酸是FXR的內源性配體，激活FXR引起膽汁酸結合蛋白以及FGF19（纖維母細胞生長因子）表達水平的升高，FGF19分泌進入門靜脈循環，隨後在肝臟中與FGFR4受體結合，活化MAPK信號通路，進而引起CYP7A1（膽固醇7α羥化酶）表達的下調，另外，通過誘導SHP（小異源二聚體伴侶分子）下調CYP7A1的表達，通過這兩條途徑，可減少膽汁酸的合成。

另外，FXR還可以調節膽汁酸解毒相關酶的表達，促進膽汁酸的泌出，抑制膽汁酸的合成和肝細胞對其的吸收。FXR還能調控甘油三酯代謝以及脂肪再生，活化FXR後抑制SREBP-1c的活性，而後者則是脂肪再生酶系的關鍵轉錄因子。

因此，FXR是一個潛在的肝病及代謝類疾病的作用靶點，如膽汁淤積相關疾病和非酒精性脂肪肝炎（NASH），2型糖尿病等。由於其在脂肪代謝過程中的重要作用，還可用於血脂異常的治療。

該專利申請人一共合成11個通式化合物（圖3），具有代表性的4個化合物表現出良好的活性。

Roche

阿爾茨海默氏症新型化合物

圖4 Roche阿爾茨海默氏症新型化合物

阿爾茨海默病（AD）是一種神經系統退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失認、等全面性痴呆表現為特徵，俗稱老年痴呆症，單在美國就有近500萬患者。隨著我國人口老齡化的進程，阿爾茨海默病將會成為公共健康的重大威脅。

然而直到今天，其發病機理仍未了解清楚，不過有研究表明，阿爾茨海默病和腦部「老年斑」以及大腦皮層和皮層下神經纖維纏結有密切關係。腦部「老年斑」是β澱粉樣蛋白斑塊造成的，該蛋白被認為是一種神經毒劑，它是由Aβ42蛋白形成，而Aβ42蛋白則是澱粉樣蛋白前體蛋白（APP）經由β-分泌酶和γ-分泌酶有序切斷產生，因此β-分泌酶和γ-分泌酶是抑制β澱粉樣蛋白斑塊形成的靶點。

該專利描述了一類可以抑制γ-分泌酶的化合物（圖4），其中比較有代表性的幾個化合物在體外測試中展現出了優良的活性。

Hetero Laboratories Limited.

白樺脂酸衍生物類抗病毒化合物

圖5 印度熙德隆製藥HIV成熟抑製劑專利

據估計，2016年全球約有3.6億人感染艾滋病毒，目前對於艾滋病的治療手段主要是用核苷類以及非核苷類抗病毒藥物，但容易產生耐藥性，因此就需要不斷開發新的抗病毒藥物或採用復方製劑（也稱為雞尾酒療法）。白樺脂酸是人們從白樺樹皮、酸棗仁等植物中提取分離的一種具有抗HIV作用的化合物，主要通過抑制病毒的「成熟」過程，從而達到抗病毒作用。

印度熙德隆製藥通過對白樺脂酸進行結構修飾，得到了一系列具有明顯抗HIV作用的化合物（圖5），專利中描述的化合物2在血漿結合測試中，IC50值在10 nm以內，具有明顯的抑制病毒複製作用。

總 結

癌症、阿爾茨海默病、艾滋病等目前還未完全被人類克服，開發新的藥物和治療手段迫在眉睫。而對處於起步階段的中國一類新葯研發事業來講，跟進和參考國外大型製藥公司的研發進展，具有重要意義，從學習到自我創新，不失為一種成長的捷徑！

參考來源：

1. Andrs, M.; Korabecny, J.; Nepovimova, E.; Jun, D.; Hodny, Z.; Moravcova, S.; Hanzlikova, H.; Kuca, K.Mini-Reviews in Medicinal Chemistry2014, 14 (10),805?811；

2. Armstrong, L. E.; Guo, G. L.Current Pharmacology Reports 2017, 3 (2), 92?100

3. Patil, S. A.; Patil, S. A.; Patil, R.; Hashizume, R.Mini-Rev. Med. Chem.2016, 19, 309.

4. Bursavich, M. G.; Harrison, B. A.; Blain, J. F. Gamma Secretase Modulators: New Alzheimer』s Drugs on the Horizon?Journal of Medicinal Chemistry2016, 59, (16), 7389?7409.

5. Celletti, F.; Sherman, G.; Mazanderani, A. H.Curr. Opin. HIV AIDS2017, 12, 112.

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