協和楊雋團隊通過幹細胞技術發現抗肺動脈高壓新型先導化合物

責編丨迦 漵

幹細胞技術近年來由於國家對臨床研究進行了規範化管理，又重新成為轉化研究熱點。雖然多能幹細胞治療從研究到正式臨床使用還需要進一步完善，但是將其作為藥物篩選的細胞來源已得到研究者的認可。

肺動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種肺小動脈原發性病變，平均肺動脈壓力超過25mmHg 的病理生理狀態【1】。其致死率高，確診後患者的平均生存時間只有2.8年。目前治療PAH的非靶向藥物如鈣離子拮抗劑通過擴血管降低肺動脈壓和肺血管阻力，但副作用強，長期治療效果不佳。而靶向藥物價格昂貴，大部分患者難以長期承擔【2】。

近日，中國醫學科學院基礎醫學研究所、北京協和醫學院基礎學院的楊雋研究員帶領的團隊通過幹細胞篩選發現一種新型小分子化合物，可通過調節骨形成蛋白2（Bone Morphogenetic Proteins 2，BMP2）和前列素內環氧化物合成酶2（Prostaglandin-endoperoxide Synthase 2，PTGS2）水平干預肺動脈高壓的進程。這項研究成果以「A novel piperidine identified by stem cell based screening attenuates pulmonary arterial hypertension via regulating BMP2 and PTGS2 levels」為題發表在European Respiratory Journal雜誌上。

在這項研究中，研究人員採用攜帶熒光報告基因的人胚胎幹細胞系分化得到的內皮細胞篩選出一種新型哌啶化合物BUR1（BMP upregulator 1），其上調BMP II型受體（BMPRII）下游信號的效應濃度為納摩爾水平。基因晶元分析和蛋白免疫印跡顯示BUR1誘導BMP2和PTGS2表達。採用CRISPR/Cas9技術獲得攜帶BMPR2 +/R899X關鍵致病突變的內皮細胞，和病人來源的內皮細胞同樣存在血管生成能力下降，BUR1能夠有效地恢復攜突變細胞缺陷的信號和功能。

同時最新的無創和有創體內檢測報告顯示，BUR1能夠有效預防和逆轉野百合鹼（monocrotaline, MCT）誘導的大鼠模型PAH，並能恢復動物模型中肺動脈內皮的BMPRII下游信號和花生四烯酸信號通路。VEGF受體拮抗劑Sugen5416 /缺氧誘導的PAH大鼠模型中，BUR1平衡了花生四烯酸向PTGS2的代謝從而驅動抗炎效果。小鼠和斑馬魚毒性試驗表明口服用藥的安全性。葯代動力學試驗顯示了其穩定性和實用性。

總之，這項研究為應用幹細胞技術發現疾病靶向治療藥物提供了新思路。小分子化合物BUR1能夠為治療PAH和其他相關疾病提供一種新型的結構類型。楊雋研究團隊發現的這種選擇性作用於血管內皮BMP信號的新型化合物可以開發為一種理想的干預PAH進程的治療藥物，這項研究為我國自主知識產權的發明，申請的相關中國專利已授權，申請的國際專利已經進入世界不同國家。

楊雋課題組網站 http://222.28.170.152/Article_Show.asp?ArticleID=1543

參考文獻

1、 Evans J D, Girerd B, Montani D, Wang X J, Galie N, Austin E D, Elliott G, Asano K, Grunig E, Yan Y, Jing Z C, Manes A, Palazzini M, Wheeler L A, Nakayama I, Satoh T, Eichstaedt C, Hinderhofer K, Wolf M, Rosenzweig E B, Chung W K, Soubrier F, Simonneau G, Sitbon O, Graf S, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Humbert M, Morrell N W, BMPR2 mutations and survival in pulmonary arterial hypertension: an individual participant data meta-analysis.Lancet Respir Med. 2016, 4(2): 129-137.

2、Humbert M, Lau E M, Montani D, Jais X, Sitbon O, Simonneau G, Advances in therapeutic interventions for patients with pulmonary arterial hypertension.Circulation. 2014, 130(24): 2189-2208.

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