巨細胞病毒：抗體陽性就是感染？用藥指征是？

巨細胞病毒（cytomegalovirus， CMV）在人群中感染率極高，嬰幼兒期達 60%～80%，孕婦更高達 95%[1]。巨細胞病毒並不可怕，對免疫功能正常個體並不具有明顯致病性，絕大多數表現為無癥狀性感染。但對免疫低下人群，包括發育性免疫缺陷的胎兒和新生兒，小嬰兒等致病意義較大。

1. 首先看 1 個病例

患兒男，2 月，主因「嘔吐半天」入院。

入院後檢查提示肝功能異常，支氣管肺炎，病原提示巨細胞病毒感染（附圖）。

患兒病程中曾伴有腹瀉，喘息，對症治療後癥狀消失，停葯出院，1 月後複診，肝功能正常，IgM 抗體轉陰，IgG 抗體滴度下降（附圖），提示圍生期 CMV 感染可能性大。

最終診斷：巨細胞病毒肝炎，支氣管肺炎，腹瀉病，中度脫水。目前一般情況好，囑患者繼續 3 月後複診。

2. 什麼是巨細胞病毒？

巨細胞病毒屬皰疹病毒科，內有雙股 DNA，又叫人類皰疹病毒 5 型[3]，幾乎存在於人體各種器官和組織，可經尿液、唾液、血液、痰液、乳汁、宮頸分泌物和大便等排出[2]；

對外界抵抗力弱，紫外線 5 分鐘，56℃ 加熱 30 分鐘，或 37℃ 加熱 1 小時均可滅活，4℃ 存活 1 天[3]。

3. HCMV 感染的的臨床分類是？

（1）根據感染來源分類

原發感染：初次感染外源性 HCMV；

再發感染：包括內源性潛伏病毒活化 (reactivation) 或再次感染外源性不同病毒株。

注意：無論有無癥狀，原發感染尤其是先天感染者可持續經唾液、尿液等體液排病毒數年之久，再發感染者亦可間歇排病毒較長時間。

（2）根據原發感染時間分類

先天感染：出生後 14d 內（含 14d）證實有 CMV 感染，為先天感染；

圍生期感染：出生後 14d 內證實無感染，生後第 3～12 周內有感染證據，通常經產道、母乳或輸血等途徑獲得；

生後感染（postnatal infection）或獲得性感染：出生 12 周后經密切接觸、輸血製品或移植器官等水平傳播途徑獲得。

（3）根據臨床徵象分類

癥狀性感染：病變累及 2 個或 2 個以上器官系統稱全身性感染；病變也可主要集中於某一器官或系統；

無癥狀性感染：又稱亞臨床型感染，有 CMV 感染證據但無癥狀和體征，或有病變髒器體征和 (或) 功能異常。

4. 新生兒/嬰兒感染 CMV 的診斷依據是？

對於＜6 月齡嬰兒，僅根據 CMV IgG 抗體陽性不能確定感染（CMV IgG 陽性母親 IgG 抗體能通過胎盤進入胎兒，嬰兒體內存在母源性 CMV IgG，且可維持 6 個月），常以尿液和/或血液 CMV DNA 的檢測結果為標準，其中尿液陽性率最高；

對於＜6 月齡嬰兒，若出生 ≥ 42d（IgG 抗體的 2 個半衰期），體內的 CMV IgG 抗體仍高於或與母體濃度相似，說明嬰兒感染了 CMV（IgG 抗體的半衰期為 21～24d，嬰兒體內的母源性抗體隨年齡增長而衰減）；

母體 IgM 抗體不能通過胎盤，若嬰兒 CMV IgM 陽性可確定感染[5]。

5. CMV 感染的臨床表現是？

通常認為年齡越小，抵抗力越低，則其臨床表現越重。

（1）孕期原發感染

胎兒先天性感染的發生率為 30%～50%，可引起流產、死胎死產、早產、宮內發育遲緩、小於胎齡等[6]。

原發感染孕婦隨孕齡增長，胎兒先天性感染髮生的可能性增加，但孕中晚期感染後致畸風險明顯降低。

（2）母親為再發感染

僅有 0.5%～3% 的胎兒發生先天性感染，其中 85%～90% 為無癥狀感染，約 10%～15% 新生兒出現後遺症，多為聽力受損。

（3）癥狀性先天性感染[1]

黃疸 (直接膽紅素升高為主) 和肝脾大最常見。可有血小板減少性瘀斑，中樞神經系統受累如頭小畸形、腦室擴大伴周邊鈣化灶、感音神經性耳聾、神經肌肉異常、驚厥和視網膜脈絡膜炎。外周血異形淋巴細胞增加，腹股溝斜疝等。

（4）嬰幼兒期原發感染

CMV 肝炎：有輕～中度肝大和質地改變，常伴脾大；黃疸型常有不同程度膽汁淤積；血清肝酶輕～中度升高。輕症有自愈性；

CMV 肺炎：多無發熱，可有咳嗽、氣促、肋問凹陷，偶聞肺部噦音。影像學檢查多見瀰漫性肺間質病變，可有支氣管周圍浸潤伴肺氣腫和結節性浸潤。可伴有肝損害。

（5）年長兒期原發感染

單核細胞增多症樣綜合征 (類傳染性單核細胞增多症)：不規則發熱、不適、肌痛等，全身淋巴結腫大較少見，滲出性咽炎極少，多在病程後期 (發熱 1～2 周后) 出現典型血象改變 (白細胞總數達 10×109～20×109/L，淋巴細胞＞50%，異淋＞5%)；90% 以上血清肝酶輕度增高，僅約 25% 有肝脾大，黃疸極少見。

注意：因為原發性感染孕母對胎兒影響極大，因此需要鑒別孕母的原發與繼發感染，根據 CMV IgG 和 IgM 抗體檢查結果，可進行初步診斷。

6. 用藥指征是什麼？

有 CMV 感染的證據但並非均需要處理，抗病毒治療對免疫抑制者有益；免疫正常個體的無癥狀感染或輕症疾病無需抗病毒治療，主要應用指征包括：

符合臨床診斷或確定診斷的標準並有較嚴重或易致殘的 HCMV 疾病，包括間質性肺炎、黃疸型或淤膽型肝炎、腦炎和視網膜脈絡膜炎 (可累及黃斑而致盲)，尤其是免疫抑制者如艾滋病患兒；

移植後預防性用藥；

有中樞神經損傷 (包括感音神經性耳聾) 的先天感染者，早期應用可防止聽力和中樞神經損傷的惡化。

7. 治療方案是什麼？

（1）更昔洛韋

通過抑制病毒的 DNA 聚合酶發揮作用，需靜脈給葯：

誘導治療：5 mg/kg(靜滴>1 h)，q12 h，共 2～3 周；

維持治療：5 mg/kg,1 次/d，連續 5～7 d，總療程約 3～4 周；

若誘導期疾病緩解或病毒血症、病毒尿症清除可提前進入維持治療；

若誘導治療 3 周無效，應考慮原發或繼發耐葯，或現症疾病為其他病因所致；若維持期疾病進展，可考慮再次誘導治療；

若免疫抑制因素未能消除則應延長維持療程，採用 5 mg/kg，1 次/d 或 6 mg/kg，每周 5 d 或序貫纈更昔洛韋口服[1]。

注意：用藥期間應監測血常規和肝、腎功能，若肝功能明顯惡化、血小板和粒細胞下降 ≤ 25 × 109/L 和 0.5×109/L 或至用藥前水平的 50% 應停葯。粒細胞減少重者可給予粒細胞集落刺激因子，若需再次治療，仍可使用原劑量或減量，或聯合應用集落刺激因子以減輕骨髓毒性[4]。

（2）纈更昔洛韋

為更昔洛韋的纈氨酸酯，口服後在腸壁和肝臟代謝為活化型更昔洛韋。

（3）膦甲酸

通過抑制病毒的 DNA 聚合酶發揮作用, 需靜脈用藥，兒童一般作為替代用藥，特別是單用更昔洛韋仍出現疾病進展時，可單用或與更昔洛韋聯用。

本文作者：內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院兒科 劉沖

編輯：周萌萌

題圖來源：Shutterstock

參考文獻

[1] 中華醫學會兒科學分會感染學組. 兒童巨細胞病毒性疾病診斷和防治的建議 [J]. 中華兒科雜誌, 2012, 50(4):290-292.

[2] 中華醫學會圍產醫學分會. 妊娠期巨細胞病毒感染篩查與處理專家共識 [J]. 中華圍產醫學雜誌, 2017, 20(8):553-556.

[3] 江載芳, 申昆玲, 沈穎主編. 諸福棠實用兒科學 [M], 第 8 版. 北京: 人民衛生出版社,2015:910-916.

[4] Cabana MD 主編, 黃國英主譯. 兒科 5 分鐘速查 [M], 第 7 版. 上海: 上海科學技術出版社,2017:877-878.

[5] 周乙華, 胡婭莉. 巨細胞病毒抗體陽性母親的母乳餵養 [J]. 中華圍產醫學雜誌, 2017, 20(8):568-570

[6] 王衛平主編. 兒科學 [M], 第 8 版. 北京: 人民衛生出版社, 2013:131-133.

[7] Practice bulletin no. 151: Cytomegalovirus, parvovirus B19, varicella zoster, and toxoplasmosis in pregnancy[J]. Obstet Gynecol, 2015,125(6):1510-1525.

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