創新藥物研發的前沿動向與中國創新藥物的發展近況
陳凱先，博士，藥物化學家，中國科學院院士。中國科學院上海藥物研究所研究員、學位評定委員會主任，上海中醫藥大學教授、學術委員會主任，上海市科學技術協會主席，國家藥典委員會副主任，中國藥學會監事長、藥物化學專業委員會主任委員，中華中醫藥學會副會長。長期致力於新葯發現和藥物設計研究，是我國藥物分子設計領域的重要開拓者之一。兩次擔任「973」計劃項目首席科學家。2001 年, 被科學技術部聘任為國家重大項目「創新藥物和中藥現代化」總體專家組成員。2008 年至今，先後擔任國家科技重大專項「重大新葯創製」總體專家組成員和技術副總師，組織和推動一系列創新藥物研發。在學術期刊發表論文270 多篇，獲得專利授權20 余項。曾獲上海市科技精英、何梁何利科技進步獎和首屆全國科技創新爭先獎等多項科技獎勵，為推動我國創新藥物研發和藥物創新技術體系建設，為中醫藥現代化、國際化做出了貢獻。
1
新葯研發的前沿動向——新策略和新技術
當今生命科學和生物技術迅猛發展，其總體趨勢大致表現為5個方面。①生命科學正經歷第三次革命——學科匯聚。②生命科學進入大數據時代，「生命數字化」將深刻影響生活。③技術變革使人類對生命的認識更加全面、精確、定量，生命科學逐漸走向成熟。研究內涵發生重要變化，以分子生物學、基因組學為代表，由觀察到分析，由分析到系統，由系統到重建，學科領域不斷拓展，表觀遺傳學、結構生物學、腦科學等領域的新發現豐富和加深了對生命本質的認識。研究技術也發生革命，以超高解析度成像、測序技術、單分子成像和操縱等為代表的新技術、新方法不斷推動新的進展。④改造、利用能力進一步提高，再生醫學、合成生物學、人工智慧、3D列印等領域都有多點突破。⑤成果轉化的進程不斷加速，重大疾病防治、新型療法和藥物、健康管理、育種技術、生態環境保護等的推廣，惠及民生。
Science雜誌評出的2015年十大科學突破中，生命科學和醫學領域佔了6項，包括CRISPR技術、心理學研究的重複性、腦內淋巴管、酵母菌生產阿片類藥物、埃博拉病毒疫苗以及早期美洲人的祖先。2016年，一批生物技術的創新引領了藥物開發，這些生物技術包括精準醫療和個性化藥物開發、基因編輯技術、腫瘤免疫療法、再生醫學與幹細胞技術、轉化醫學模式、生物大數據利用研究、抗體偶聯藥物開發、癌症快速檢測、3D列印技術、丙肝全基因型用藥等。
1.1
精準醫療和個性化藥物開發
精準醫療和個性化藥物開發，是指根據個體攜帶的遺傳和表徵信息制訂針對病人需要，為個體「量身定」的個性化預防、診斷、治療方案的醫療模式，這是遺傳藥理學和藥物基因組學發展帶來的一場革命。精準醫療有望解決藥物通常有效性低、使用者發生不同程度不良反應多的問題。
個性化治療和生物標誌物密切相關。生物標誌物主要包括疾病早期診斷、疾病預測、判斷藥物療效和評估患者預後等幾種不同類別。例如，易瑞沙作為基於分子分型的個性化藥物治療（2012 年），已經將基於其EGFR作為靶標的藥物治療（2002年）的有效率從20% ～ 30%提高到70% ～ 80%，遠超20 世紀60 年代對非小細胞肺癌病人無辨別治療的僅5%的有效率。表1 列出了FDA 批准上市的生物標誌物和對應適應證。表2 是基因標誌物和藥物的配對目錄。目前，腫瘤主宰了疾病領域個性化藥物的後期研發管線，約佔82%；其中非小細胞肺癌是最主要的適應證，乳腺癌和白血病緊隨其後。
基因組學是精準醫療的技術基礎。絕大多數的人類疾病是由多基因控制的，涉及整個基因組的問題。因此，獲取整個人類基因組的信息，進行基因信息的挖掘研究，從而找出致病基因（或疾病相關基因），已成為解決問題的重要手段。2014年測定一個人的基因組僅需1000美元，標誌了千元基因組時代的來臨，單台儀器3天即能完成18個人的全基因組測序。個性化藥物是精準醫療的重要組成部分，在基因組學的指導下，有針對性地對具有特定基因表達的細胞進行藥物研發，可顯著提高藥物的有效率。精準醫療將改變未來醫療模式，帶來個性化的疾病風險預警和個性化的疾病診療。如果體檢發現基因攜帶可能導致某種疾病隱患，即可更有側重地加強具有針對性的體檢，將儘可能早地將疾病控制在萌芽狀態。精準醫療四要素包括精確、準時、共享、個體化。
1.2
基因編輯技術
基因編輯是近年來發展起來的可以對基因組完成精確修飾的一種技術，包括基因定點突變、敲入、多位點同時突變和小片段的缺失等，在基因組水平進行精確的基因編輯。基因編輯技術包括常用的鋅指核酸酶技術（ZFN）、轉錄激活子樣效應因子核酸酶技術（TALEN），以及最重要的新興的CRISPR/Cas9技術。
2013年至今，已有超過1200篇相關文章發表，相關專利約200個。除了具有催化活性的 Cas9與sgRNA 可一起進行基因編緝、高通量篩選外，通過點突變失活Cas9催化活性位點的dCas9還可調控基因表達等。基因編輯技術已在人類細胞、小鼠、斑馬魚、果蠅、水稻等30多個物種中得到廣泛應用，在疾病治療領域已首次證實了CRISPR技術糾正致病突變的潛力（圖1），並正在被廣泛應用於各種疾病治療（圖2）。圖3展示了我國學者開展CRISPR研究的部分代表性成果。
CRISPR/Cas9技術開闢了一個全新的研究時代。它不但可以改變未來農業研究的步伐和過程（如改造主要農作物、培育新品種），利用基因組改造來控制生物（如傳播瘧疾或登革熱的蚊子等），而且在癌症生物學方面可以通過同時干擾多個基因模擬出作為複雜多基因疾病基礎的累加效應，促成新的藥物靶點，推動新一代的藥物研發和醫藥治療，並通過體細胞基因組編輯糾正致病突變，進行遺傳疾病的精準治療，將癌症生物學帶入新的時代。另外，應用 CRISPR/Cas9 技術靶向編碼蛋白功能結構域的外顯子，對其進行突變，可對維持癌細胞生長存活及發育等過程具有重要作用的蛋白及結構域進行大規模篩選，這對於尋找合適的藥物作用靶點、開發癌症治療藥物具有重要意義。相較於傳統方法，CRISPR/Cas9技術耗時短，不再局限於ES細胞的有限模式生物。
1.3
CAR-T 細胞療法
腫瘤細胞可以逃脫人體免疫系統的捕殺，即使部分腫瘤細胞被殺死，殘存的腫瘤細胞也易再次增長繁殖及轉移。而CAR-T細胞療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）是一種全新的免疫治療方法，患者治療時輸入的是活的細胞，其可以在體內存活多年，時刻監視體內有無腫瘤細胞。製備CAR-T細胞時，首先提取患者體內T淋巴細胞，對它們進行設計並嵌合特異的腫瘤抗原；然後將這些改造後的免疫細胞在體外培養擴增後，輸入患者體內，使其特異性地識別和攻擊殺傷腫瘤細胞，有如「細胞導彈」，能精確「點射」腫瘤細胞。
CAR-T細胞治療潛力巨大。據路透社報道，基於T細胞的癌症治療市場非常大，全球市場約1000億美元，其中CAR-T細胞療法可能成為人類歷史上最有效但也最昂貴的藥物，30 萬～ 50 萬美元治療一個病人。未來CAR-T細胞療法的治療成本將逐漸下降，最終會成為普及性藥物。截止到2016年1 月10 日，全球範圍內進行的CAR-T研究約125項。美國最多（ 81項），其次是中國（25項）。一大批製藥公司紛紛進入CAR-T細胞療法研發行列（表3）。
中國正在及時抓住機遇，緊跟世界潮流。據統計，全球所有CAR-T細胞療法項目中，採用三/四代技術的項目佔總數比例不到10%，目前全世界僅中國和美國進行四代CAR-T細胞療法的臨床試驗[20]。我國有59 個CAR-T細胞療法臨床試驗基地，北京、廣州、上海居多（圖4）。
1.4
癌症免疫療法
繼Science雜誌將腫瘤免疫療法評為2013年十大科學突破第一位後，癌症免疫療法成為腫瘤治療顛覆性技術成果，是近年研究最火熱的生物技術之一，持續成為美國癌症研究協會（AACR）和美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會學術會議的焦點。其中，PD-1/PD-L1 則是其中的明星靶點。圖5列出了PD-1/PD-L1 抑製劑適應證和藥物審批進展情況。
不僅羅氏、百時美施貴寶、默沙東、阿斯利康、默克製藥等多家跨國葯企競爭激烈，泰州君實、譽衡葯業、葯明康德、上海恆瑞、百濟神州、信達生物、嘉和生物、康寧傑瑞、思路迪等多家國內企業也均加入中國乃至全球市場的角逐。截至2016 年5月，CFDA共受理了5 個 PD-1 抗體、1 個 PD-L1 抗體和1個含PD-1靶點的雙特異性抗體的申請（表4）。腫瘤免疫治療聯合用藥的進展見表5。
1.5
抗體偶聯藥物
抗體偶聯藥物（ADC）是通過一個化學鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸到目標細胞中。這一概念最早於1967年提出（圖6）。2013年羅氏全球首個ADC藥物Kadcyla（T-DM1）在美國上市。現這一領域已有2個藥物上市（Adcetris和Kadcyla），有45個藥物處於臨床開發階段，多數處於Ⅱ/Ⅲ期臨床階段，而臨床前管線正在迅速擴張。目前，這一領域的研究主要集中在血液系統腫瘤和實體瘤，未來將擴展到其他疾病領域。預計未來幾年，ADC藥物有望集中獲批，可能在2016 ～ 2020年集中爆發。我國首個ADC抗癌新葯RC48已進入臨床試驗，且臨床效果明顯，優於國外臨床正在使用的抗乳腺癌藥物。
1.6
生物大數據利用研究
「大數據」一詞最初起源於互聯網和IT行業，然而隨著「人類基因組計劃」的完成，帶動了生物行業的一次革命，高通量測序技術得到快速發展，使得生命科學研究獲得了強大的數據產出能力，包括基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學等生物學數據，這些數據具有數據量大、數據多樣化、有價值、高速等特點。2015 年6 月5 日，在美國國家科學技術委員會（NSTC）的支持下，美國健康和人類服務部（DHHS）、國防部（DOD）、商務部（DOC）、國土安全部（DHS）等政府部門聯合啟動了「預測下一次傳染疾病大流行」的項目，旨在從數據共享項目中提升預測能力，包括預測疾病出現、確定疾病出現的早期徵象、確定疾病大流行的可能性，並預測疾病暴髮帶來的影響和疾病進展減緩帶來的影響等。美國政府2014年已經啟動了PREDICT國際合作項目，並且在病毒流行病方面進行深度大數據研究，贊助了一個全球病毒組項目（Global Virome Program），旨在10年內將動物界里的病毒品種分離鑒別、基因測序、大數據引導、疫苗和新葯的研製。
1.7
3D 列印技術製藥
3D列印技術是在20世紀80年代麻省理工學院（MIT）作為一種快速原型技術開發出來的，該技術的應用擴展到組織工程和醫藥領域。在製藥領域，可以用來改善患者的用藥體驗，生產對患者友好的藥物形式。Aprecia公司的Zipdose技術將3D列印與配方科學相結合，創造出了一種可以迅速崩解的高劑量藥物。
1.8
液體活檢技術
液體活檢作為體外診斷的一個分支，是指一種非侵入式的血液測試，能檢測腫瘤或轉移灶釋放到血液的循環腫瘤細胞（CTC）和循環腫瘤DNA（ctDNA）碎片，是檢測腫瘤和癌症、輔助治療的突破性技術。液體活檢技術依賴測序儀迅速解碼血液中的DNA、RNA和蛋白等短片段，只需抽取幾滴血即可在癌症發生的早期（甚至癥狀出現之前）檢測肝癌及其他癌症；並可以根據驅動癌症發展的特定DNA突變來挑選藥物。
1.9
低溫電子顯微技術
低溫電子顯微技術（cryo-EM）已經有多年的歷史，其中單細胞高清度低溫電子顯微技術在2015年被評為「年度方法」。X射線晶體衍射技術似乎將逐漸成為歷史，cryo-EM引髮結構生物學變革。cryo-EM 是蛋白質晶體學研究中的一大顛覆性技術，可以用於解析生物大分子聚合體的結構，研究其功能與結構的關係，為新葯研究提供新的突破口。
1.10
酵母生產阿片類藥物
斯坦福大學的研究人員在釀酒酵母中構建了阿片類藥物分子全合成途徑，通過表達來自不同生物的20多個基因，優化了沙羅泰里啶（salutaridine）合成酶的催化效率，實現了阿片類藥物蒂巴因、可待因、氫可酮的全合成。該研究構建的阿片類藥物生物合成途徑涉及基因數目之多，是目前微生物中構建的最長代謝途徑，足以成為天然產物微生物合成的里程碑。
2
中國創新藥物的發展近況
中國創新藥物的研發，先後經歷了「九五」的創新政策萌芽期、「十五」和「十一五」前期的探索期、「十一五」後期和「十二五」的政策環境基本形成期，以及「十三五」的政策環境發展完善期四個階段。為貫徹實施《國家中長期科學和技術發展規劃綱要（2006 ～ 2020年）》，我國於2008年開始實施《重大新葯創製》國家重大科技專項，針對惡性腫瘤、心腦血管疾病等10類（種）重大疾病開展創新研究，旨在自主研製和技術改造一批藥物，完善國家藥物創新體系，提升自主創新能力，從而加速我國醫藥研發由仿製向創製、醫藥產業由大國向強國的轉變[34]。專項實施以來，中央財政經費投入已達140多億人民幣，在新葯創製、重大品種技術提升、藥物創新平台體系建設、支撐醫藥產業快速發展、推動中藥現代化進程等方面，取得了顯著成效。如埃克替尼、西達本胺、康柏西普等一批自主創新藥物既打破了傳統壟斷，填補了國產新葯的空白，又大幅降低了醫療費用，滿足了臨床緊迫需求。新葯研發技術平台體系不斷完善，在瓶頸性關鍵技術攻關、醫藥企業技術創新能力提升等方面也取得顯著成果，湧現出一大批成果榮獲科技獎勵，凝聚了大量優秀人才。
近年來，我國在藥物研發方面的投入持續增強。2015年，我國上市醫藥企業研發投入TOP10 累計達50.69億元，全球TOP10醫藥企業研發投入共666.32億美元[35]。其中我國部分企業研發投入占營收總額的比例接近某些國際製藥巨頭水平。創新驅動作用顯著，促進了醫藥產業的快速發展。據初步統計，新藥專項研發成果實現直接經濟效益1600億元[36]。一大批中小創新企業崛起，助推創新的產業化與國際化。創新項目與資本融合加快，創新成果得到資本市場青睞。仿製葯能力提升迅速，質量接軌國際水平。在新藥專項支持下，有一批品種先後獲得海外註冊上市。隨著國際化步伐的加快，我國藥物研究創新能力陸續得到國際認可。醫藥工業出口增長穩定，數十家製藥企業獲得發達國家GMP認證，200 余個原料葯及製劑品種獲得國際認證，50多個新葯在歐美市場開展臨床研究。2006 ～ 2015年，我國批准上市的創新葯的國際化程度較低，沒有一個在美國、歐洲和日本上市。中藥現代化進程加快，「十一五」、「十二五」期間，共有21 個中藥創新品種獲得新葯證書，7 個獲臨床批件，其中「十二五」期間13 個品種獲得新葯證書，6 個獲臨床批件。
「十三五」是專項的最後攻堅階段，也是專項實施的決勝階段，「十三五」 重點任務布局聚焦在品種研發、相關重大關鍵技術研究和核心創新平台能力建設上。2017年課題立項工作的總體考慮包括：一條主線（產品、技術），兩個需求（國家戰略需求、民生現實需求）的維度，三種能力（自主創新能力、轉化應用能力、國際競爭能力）。在方式上，以定向委託和定向擇優為主。
目前，我國新葯研發還存在著原始創新能力不強、企業總體實力不足、頂層設計有待完善等問題，而自主發現的藥物作用新靶點、新機制和在此基礎上發展的原始創新藥物，基本上還是空白。產業集中度低，低水平重複，缺乏具有國際影響力的企業。但同時也應該看到，國家監管部門改革正在加速推進，新葯研究平台不斷完善，新葯研發和醫藥產業成為風險投資追逐的熱點，為新的發展帶來難得的歷史機遇。
半個多世紀以來，我國藥物研發和醫藥產業經歷了跟蹤仿製（20世紀50年代～ 20世紀90年代中期）、模仿創新（20世紀90 年代中期～ 21 世紀10年代中後期）等階段，現正在向著原始創新新階段（21 世紀10 年代中後期至今）轉變。我國新葯研究面臨著新的形勢，呈現出一些新的特點，要求我們在科研項目布局、科研隊伍組織、科研政策導向等方面都要研究新問題、適應新特點、承擔新任務。
全文刊登於《生物產業技術》2018年第2期
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