HBeAg陰性慢乙肝患者，有機會停葯嗎？

對於口服NAs 的HBeAg陰性慢乙肝患者，國際上主流觀點一直是應終身用藥，或者HBsAg消失後方能停葯。但亞洲的肝病學家從2005年開始就推薦HBeAg陰性患者考慮停葯，這一策略逐漸演化為「APASL停葯規則」。Hadziyannis等報道，HBeAg陰性慢乙肝患者停葯後5年HBsAg陰轉率高達39%。其後多個研究小組嘗試將停用NAs作為一種策略來提高其後的HBsAg消失率。儘管Hadziyannis等在2012年提出一個謹慎用於HBeAg陰性慢乙肝患者的長期治療/停葯策略，但並未被歐美指南所採納。

2017年11月，J.HEP發表了FINITE研究報告。該研究是首個探討通過停葯策略使HBeAg陰性慢乙肝患者獲得HBsAg清除的頭對頭隨機對照研究。研究中納入了替諾福韋（TDF）治療超過4年、HBV DNA抑制≥3.5年的非肝硬化患者42例，隨機分入停葯組（21例）、繼續用藥組（21例），隨訪144周。結果停葯組13例（62%）到144周時仍未用藥，兩組的HBsAg變化中位值是-0.59log10 IU/ml(-4.49～0.02log10 IU/ml)：0.21 log10 IU/ml。4例（19%）HBsAg消失，全部來自停葯組。停葯組開始時有病毒載量和ALT的波動，但到144周時，43%（9例）HBsAg消失或HBV DNA＜2,000 IU/ml。沒有發生與停葯相關的不可預測的安全問題。

研究結果公布後，台灣的廖運范教授寫信質疑研究中的基線HBV DNA水平過高，HBsAg水平又過低，並且未報告TBil有無升高。台灣早前的停葯研究顯示，85例HBeAg陰性慢乙肝患者中，38例臨床複發，33例發生於停葯後6個月內，31例ALT＞5 ULN伴TBIL＞2ULN。因此，停葯的安全性與再治療的時機問題必須納入考量。

作者就這些問題作出答覆：

1.基線HBV DNA水平確實比預期的稍微高了一些，但全部患者都符合HBV DNA＜400 copies/ml這一入組條件。

2.義大利的一項研究（209例基因D型）中，活動性HBV感染者的HBsAg水平從0.5-82,480 IU/ml，而且在NA治療期間的下降也非常緩慢。在TDF的3期試驗中，HBeAg陰性患者的HBsAg水平在頭3年中僅下降了0.2log10 IU/ml。最近一項研究顯示5年ETV治療後患者（基因B、C型）的HBsAg水平僅下降了0.09log10 IU/ml。因此FINITE研究中患者（主要是基因D型）基線HBsAg水平是符合現實的。

3.血清膽紅素是檢測指標之一。再治療的其中一個指征就是直接膽紅素較基線升高＞1.5mg/dl，但必須同時有ALT高於正常值。本研究中無一例患者達到這一標準。停葯組中有3例患者膽紅素輕度升高（1級）。

FINITE研究中，21例停用TDF的患者有4例（19%）獲得了HBsAg陰轉。與FINITE研究相同，Hadziyannis等的研究中，不再次用藥是停葯後HBsAg消失的最強預測因子。最近台灣一個大型研究（691例）進一步顯示停葯後HBsAg消失率在持續應答（HBV DAN持續＜2,000 IU/ml）的患者中是最高的，隨訪6年有36%獲得HBsAg消失。其次是病毒學複發但ALT仍＜2ULN者，隨訪6年有13%獲得HBsAg消失。再之後才是臨床複發的患者（下表）。更重要的是，臨床複發但仍未治療的患者HBsAg清除率比再治療的患者高了7倍，提示一過性不經治療的臨床複發可能激發了足夠的免疫控制，並最終達到功能治癒。

這提出了一個問題：再治療的患者如果將再次用藥前的等待時間延長一些，是否有機會獲得HBsAg清除？目前沒有足夠資料來判斷ALT快速上升時是否應該治療、何時治療。下一步就需要探索：如何掌握再治療的最佳時機，不會太早以錯過免疫反應，又不會太晚以導致不良後果。我們還需要開發此類情況下的應答預測因子，來保證患者既獲得停葯後HBsAg陰轉的最佳時機，而又不會增加失代償風險。

HBeAg陰性慢乙肝患者的停葯是一個難題，但也許，其中又孕育著轉機。

資料來源：Journal of Hepatology, Vol. 68, Issue 5

翻譯、整理：Diane

編輯：才小才

晚期肝病及腫瘤介入科

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