染色質結構-序列與非序列性質

0. 目前我們所處的位置

圖1

基於約束的(restraint-based)模型：也稱為優化模型，該模型盡量保證與實驗觀察到的數據一致，因此常將基因組區域表示為被限制的粒子並使用函數減少不合理的約束，得到最終的3D模型。

概率(probabilistic)模型：也稱為生成模型，使用概率分布的假設來生成3D結構模型。

序列性質與染色質結構

a)CGI（以小鼠為研究對象）

在CGI相關的染色體結構的文章中，首先通過BLAST分析同源性，發現CGI-的相鄰基因對超過一半（56.4％）高度同源（BLAST E值

圖2

多個CGI+基因會聚集在一起，而CGI-基因相對分散地在其他區域聚集。（圖3）

圖3

在小鼠ES細胞中：

常染色質：當基因被多梳抑制複合體因子抑制時，CGI+基因的啟動子始終保持去甲基化（圖4的5me-C）並保持一定程度的染色質可接近性（圖4的DNaseI）

異染色質：CGI-基因通常是甲基化的（圖4的5me-C）並且不可接近（圖4的DNaseI）。與活躍CGI-相比，沉默CGI-基因往往與異染色質特徵相關。

圖4

由此設想如下模型：

圖5

即CGI-基因位於外圍，當被激活時轉移到中心（內部），由異染色質轉變為常染色質；CGI+則無論激活與否都位於中心位置。

之後作者通過LMNB1以及FISH檢驗了該模型。關於CGI相關的性質總結如下：

b)BoundaryMotifs（以果蠅為研究對象）

i.首先是TAD邊界的成因，CTCF-cohesin僅解釋了一小部分人類TAD界限（

ii.作者鑒定出8個明顯富集的DNA motif，分別是Beaf-32，CTCF，異二聚體Ibf1和Ibf2，Su（Hw）和ZIPIC;另外，M1BP的減少也會導致M期細胞停滯並明顯影響Hi-C結果。

iii.使用基於獲取的DNA基序信息的機器學習方法，準確地區分邊界與非邊界，並找到僅使用Hi-C數據時遺漏的TAD邊界。

iv.將上述8個motif與TAD邊界匹配：

圖6

v.將TAD邊界分類和染色質狀態分類與8種motif對應（圖7），並認為可以通過DNA序列判斷染色體特徵和結構。

圖7

2.非序列性質與染色體結構

a)超聲波敏感性(sonication sensitivity)

圖8

作者通過異染色體宏觀的物理性質將其分為兩類（圖8）：

i.超聲敏感：這些異染色質片段在存在H3K9me3或H3K27me3的組蛋白修飾時仍保留轉錄活性。

ii.耐超聲：具有異染色質典型的轉錄惰性、超甲基化、核酸酶抗性的特點。

b)膽固醇(cholesterol)結合情況

圖9

此文中作者研究了細胞中常見的膽固醇與染色質的相互作用情況，發現膽固醇利於染色質壓縮（圖9），找到了膽固醇的結合位點並選取了6個進行了分子模擬和能量計算（圖10），由此認為膽固醇通過直接結合核小體影響染色質壓縮情況。

圖10

參考文獻：

1. Siranosian,B.; A Multi-scale Ensemble Model of Chromatin Conformation, Brown University,2015.

2. Beck, S.; Rhee, C.; Song, J.; Lee, B.K.; LeBlanc, L.; Cannon, L.; Kim, J.; Implicationsof CpG islands on chromosomal architectures and modes of global gene regulation,Nucleic Acids Research,2018, 1-10.

3. Ramírez,F.; Bhardwaj, V.; Arrigoni, L.; Lam, K.; Grüning, B.A.; Villaveces, J.; Habermann, B.; Akhtar, A.; Manke, T.; High-resolution TADs reveal DNA sequences underlying genome organization in flies,Nature Communications,2018, 9:189, 1-15.

4. Tchasovnikarova, I. A.; Kingston, R. E.; Beyond the Histone Code: A Physical Map of Chromatin States,Molecular Cell,2018, 69, 5-7.

5. Silva, I. T. G.; Fernandes,V.; Souza, C.; Treptow, W.; Santos, G.M.; Biophysical studies of cholesteroleffects on chromatin,Journal of Lipid Research,2017, 58, 934-940.

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