《自然》：2小時殺光MRSA！美國科學家發現維生素A的親戚也能抗擊超級細菌｜科學大發現

傳說中，北京有三寶：霧霾、柳絮、沙塵暴。剛來北京的奇點糕，還真是結結實實體驗了一把這三寶，最近就嗓子不舒服了……在此向長期經受這種考驗的帝都人民致敬。而在細菌裡面，也有一種像霧霾一樣頑固，又讓人痛恨不已的小傢伙——耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。

如果MRSA這個名字各位看官還覺得有些陌生，那「超級細菌」的名號想必都有所耳聞。為了對抗超級細菌，科學家們也是絞盡腦汁。這不，近期的《自然》上就刊登了來自布朗大學研究團隊的最新成果：利用高通量技術，科學家們從8.2萬種合成物中篩選出了兩種類維生素A分子CD437和CD1530，它們可以快速殺滅讓眾多抗生素束手無策的MRSA[1]！

磨牙吮血，殺人如麻，是超級細菌感染的真實寫照，不帶誇張的……

這年頭講究乾貨才有說服力，那MRSA的殺傷力有多大呢？有研究顯示：感染MRSA的患者，死亡風險要比一般的金黃色葡萄球菌感染還高64%[2]！MRSA現在已經廣泛蔓延到全球各地，連世衛組織都無奈的表示，全球抗生素即將面臨枯竭[3]，這種時候按照劇本就得有超級英雄站出來了啊。

MRSA這些超級細菌導致的感染難以治癒，主要是因為它們當中有一小撮代謝不活躍的耐抗生素持留菌（persister），雖然生長几近停滯，但天生帶有多重「護甲」，大多數抗生素拿它們一點兒辦法沒有。這些持留菌是感染頑固存在的根源[4]，也是擊敗超級細菌必須跨過的難關。

說到這兒，耐不住性子的讀者估計就要問了，剛剛提到的CD437和CD1530到底是何方神聖呢？查家譜的話，CD437和CD1530都是結構上和維生素A類似的類維生素A分子，而類維生素A被投入痤瘡等疾病的治療也有幾十年的歷史了。

沒聽說過類維生素A，維甲酸總聽說過吧……

在高通量篩選中脫穎而出的CD437和CD1530，在秀麗隱桿線蟲模型中體現了極好的保護效果，僅用兩個小時就使線蟲體內的MRSA濃度降到無法測出的水平，且所有線蟲成功存活。研究團隊使用電子顯微鏡觀察的結果顯示，這兩種類維生素A分子雖然不會導致MRSA等細菌直接裂解，但可以破壞細菌膜的磷脂雙分子層，導致它們扭曲和摺疊，從而影響了物質進出等關鍵的功能，幹掉了超級細菌們。

通過計算機模擬，研究團隊還進一步分析了類維生素A分子和細菌膜相互作用的方式，發現CD437和CD1530的極性側基能和細菌膜的磷脂雙分子層的親水性「頭部」結合，使得類維生素A分子能固定在細菌的磷脂雙分子層，從而攻克棘手的持留菌，常用的抗生素慶大黴素還可以進一步增強這種殺傷效應。

不過老話說，是葯三分毒，好用的殺菌藥物會不會同時傷及無辜呢？本次研究沒有體現這樣的問題，一方面CD437和CD1530在體內的有效抗菌濃度相當低，很難誘發細胞毒性，而研究團隊利用CD437人工合成的結構變異體進行的進一步小鼠實驗也顯示。足以殺死MRSA持留菌的濃度，並不會產生肝臟和腎臟等器官毒性。

在和超級細菌的鬥爭上，目前還是道高一尺魔高一丈啊。

當然，這項研究也並不意味著人類終於可以將超級細菌斬盡殺絕，因為CD437和CD1530對革蘭氏陰性細菌並不能起到殺傷作用，而大腸桿菌就是這類細菌中的一員，其中也不乏耐受多種抗生素的硬茬子。

本次論文的通訊作者，布朗大學教授Eleftherios Mylonakis表示：「我們對結果非常樂觀，但是距離臨床試驗還有幾年的時間[5]。」在新一代抗生素開發陷入瓶頸，公眾對超級細菌戰戰兢兢的今天，希望科學家們能狂踩油門飛速突進吧。

參考資料：

1. Kim W, Zhu W, Hendricks G L, et al. A new class of synthetic retinoid antibiotics effective against bacterial persisters[J]. Nature. 2018

2. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2014/amr-report/zh/

3. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/running-out-antibiotics/zh/

4.Baddour L M, Wilson W R, Bayer A S, et al. Infective endocarditis in adults: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association[J]. Circulation, 2015, 132(15): 1435-1486.

5.http://news.brown.edu/articles/2018/03/mrsa

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