精神分裂：埋伏在基因里的家族詛咒

知識 04-15

原文：RUNS IN THE FAMILY

作者：Siddhartha Mukherjee

翻譯：色人

本文作者和父親，目睹了數位直系親屬被精神疾病毀掉一生 PHOTOGRAPH BY DAYANITA SINGH FOR THE NEW YORKER

2012年的冬天，我從故鄉新德里啟程，去加爾各答看望堂哥摩尼。父親是我的嚮導和旅伴，但他沉默不語，鬱鬱寡歡，獨自沉浸於苦痛之中。父親在五兄弟中排行最末，而摩尼是他大哥的長子，他的大侄兒。摩尼現年五十二歲，從2004年起，他就因為精神分裂症住進了專門收容精神病人的機構（父親把它們稱為「瘋人院」）。在那裡，他每天都要服用抗精神病藥物和鎮定劑，並有專人照看，為他洗浴餵食。

摩尼被診斷為精神分裂這件事，父親一直無法接受。長年以來，他一直孤身作戰，試圖說服精神病醫師摩尼受損的心智終會自行恢復，這一診斷結果只是一個巨大的錯誤。他此前曾兩度探望摩尼，包括一次突襲式的造訪——他希望看到在柵欄門內，摩尼正秘密地過著正常的生活。除了對晚輩的慈愛，實際上，還有別的原因促使父親數次前往加爾各答。摩尼並不是這個家庭中唯一罹患精神疾病的人，父親的兩位兄長也飽受心智渙散之苦。癲狂在穆克吉家族代代相傳，而父親之所以如此難以面對摩尼的病症，在某種程度上，正是源於他的疑懼——也許這種疾病像某種毒素一樣，也埋藏在他的身體之中。

在慕克吉兄弟五人中，父親的三哥拉傑什曾經是最機敏、最富魅力、最令人欽慕也最前程無量一個。但是在1946年的夏天，二十二歲的拉傑什變得舉止怪異，似乎大腦里有什麼地方突然搭錯了線。最明顯的，是他的性格和情緒變得極不穩定：好消息讓他迸發狂喜，而壞消息則會讓他陷入無法寬慰的苦痛之中。到了冬天，拉傑什情緒波動的正弦曲線頻率變得更高，而振幅也進一步加大。在父親的回憶中，三哥完全變了，他時而恐懼，時而莽撞，一日暴躁易怒，一日歡欣鼓舞，情緒如坐過山車般上下起伏。那年，拉傑什在大學考試中成績優秀，好消息傳來之後，他欣喜若狂，接下來兩天蹤影全無，家人還以為他去參加了摔跤訓練營。可是他回家後卻發起高燒，出現各種幻覺，很快死於肺炎。多年以後，我在醫學院念書時終於意識到，拉傑什的癥狀正符合教科書里對躁狂抑鬱症的典型描寫，而他在生命盡頭所經歷的，很可能是一次急性發作的狂躁期。

1975年，我五歲的時候，父親的四哥賈古來新德里投奔我們。那年，賈古四十五歲，精神狀態也正急轉直下。他個子很高，像鐵軌一樣瘦削，頭髮蓬亂糾結，眼中隱隱有野蠻未訓的光芒，看起來貌似孟加拉版的吉姆·莫里森（美國著名的搖滾歌手——譯者注）。與拉什傑二十多歲才發病不同，賈古從少年時期起就飽受精神問題的困擾。他在社交上格外彆扭笨拙，除了我祖母以外，他無法與任何人建立聯繫，所以終身未曾工作，也不能照料自己。1975年，他產生幻覺，經歷幻象，腦中不斷有聲音傳來，指導他的行為。但他也時而充滿柔情——在我打碎家中的威尼斯花瓶以後，他把我藏在他的床罩之下，告訴我母親他有「成堆的現錢」，足夠買「一千隻」花瓶。可是，這件往事也正體現出他的病症——哪怕他對我的愛，也只是進一步拓展那個錯亂虛構的精神世界的經緯而已。

與拉什傑不同，賈古得到了正式的醫學診斷。七十年代末，經過新德里的一位醫生的檢查，賈古被診斷患有精神分裂症。然而，醫生沒有開藥，而賈古也繼續住在我家裡，在祖母的房間里過著半隱身的生活（像許多印度家庭一樣，我的祖母和我們一起生活）。在近十年的時間裡，父親勉強維持著與祖母的協議，讓賈古接受她的照顧。賈古在她的房間里吃飯，穿著她為他一針一線縫起來的衣服。夜裡，當恐懼與狂想控制了賈古，她會像對待孩子一樣哄他睡覺，把她的手掌放在他的前額上。她是他的護士，他的管家，他唯一的朋友，最重要的是，她公開地保護著他。1985年，祖母去世，賈古加入了新德里的一家宗教教派，從那以後直到他撒手人寰的十數年間，他從我們生活中徹底消失，蹤跡全無。

我們也曾失去與摩尼的聯繫。他輾轉許多學校，從大學輟學。他頭腦中的指令變得越來越強大，越來越堅決。2004年，他在一處公共花園小解，被暴徒群毆。（一個內在的聲音告訴他：「在這裡撒尿！在這裡撒尿！」）那年冬天，毒蛇般的幻覺與內在聲音再次導致摩尼崩潰，他終於被送入了加爾各答的精神病人收容機構。

2012年，當父親和我前往探望摩尼的時候，我已經有近二十年沒有見過他。但是，我一直以為我能認出他來。然而，我在訪問室所見到的那個人與我記憶中的摩尼幾乎沒有任何相似之處，若非醫護人員確認他的名字，我還以為那是個完全的陌生人。他看起來比實際年齡要老。他的語流曾經急切而飽含激情，而現在卻變得猶豫而間斷；每個吐字都彷彿攜帶著某種不規則的陣發性力量，就好像他要拚命吐出別人硬塞進他嘴裡的食物那樣。

然而，在摩尼所展現的病狀之中，讓我最難以忘懷的，並不是席捲他頭腦的風暴與騷動，卻是他暗淡無光的眼神。在孟加拉語里，「摩尼」的意思是「寶石」，而它也經常被用來指代瞳孔里閃耀的光芒，一種美妙而難以形容的東西。而這正是摩尼所缺乏的——他的雙瞳寂然無光，好似被人用畫筆細緻地染成了死灰色。

這世上第一個定義精神分裂的人，就明確意識到它往往在家族之中延續。1911年，瑞士裔的德國精神病醫師尤金·布魯勒在書中描寫了多個精神病例，其中大多數人在十來歲到二十齣頭之間發病，思維變得糾結混亂，神經開始衰退。「在這種疾病中，精神的聯繫不再連續，」布魯勒寫道，「思維的線索被扯裂。」癲狂的幻想與偏執的妄想似乎憑空而來，有的病人「感到虛弱，魂魄離體，不久於人世。他們感到腦中有異物生長，骨骼變成液體，心臟化為頑石……這位病人認為妻子不應該在烹飪食物時加入雞蛋，否則他將生出羽毛。」布魯勒發現，他的病人經常陷於閃爍搖曳的情緒變化之中，無法從兩種極端而對立的景況里脫身出來——一位女子對情人反覆訴說：「你這惡魔！你這天使！你這惡魔！你這天使！」

「Pound for pound, I』m the most successful hunter I know.」

布魯勒試圖尋找這種神秘病症的根源，在多例病人中，他僅僅發現了一個共同點：精神分裂病人的直系親屬之中也往往有人罹患此病。在那個年代，布魯勒還不具備探索其中遺傳機制的工具——就在他的書出版兩年之前，「基因」這個詞才被創造出來。對於與布魯勒同時代的人來說，精神疾病能由某種信息載體攜帶，串珠成線一般在家族中代代相傳的概念，本身就足夠瘋狂了。然而，對於精神疾病遺傳的複雜本質，布魯勒卻有著令人驚訝的精準認識。「如果你想（在家族精神病史中）尋找遺傳性，毫無疑問，你會大有收穫」他寫道，「但是，這對解決精神病問題並無益處，除非你能把簡單的『遺傳性』拆分成多元的遺傳因子。」

二十世紀六十年代的雙胞胎研究證實了布魯勒的猜測。精神病學家發現，如果同卵雙胞胎中的一人有精神分裂症，另一人則有百分之四十五的概率也患有精神分裂——這一概率比普通人群高出五十倍。二十一世紀初，大型人群研究發現，精神分裂症與躁狂抑鬱症之間有很強的基因聯繫。這些研究里，不少的家族精神病史在這兩種疾病之間交錯下行，與我自己的家族史有著令人不安的相似性：一人患有精神分裂，他的兄弟姐妹中不乏躁狂抑鬱症的患者，而他的堂表親里又能見到精神分裂的蹤跡。

哥倫比亞大學的精神病專家傑夫里·利伯曼研究精神分裂症已經三十年，他告訴我：「雙胞胎研究為我們澄清了精神分裂和躁狂抑鬱症的兩大特徵。第一，很明顯，精神分裂症並不是由單一的基因導致的；數十個基因都可能與之有關，而其中每一個基因對導致精神分裂僅僅起到很小的作用。第二，同卵雙胞胎研究表明，哪怕你繼承了這些精神分裂基因也並不一定會發病（同卵雙胞胎的基因序列完全相同，但有時雙胞胎中的一個發病，另一個卻健康，說明不僅僅是基因序列的作用——譯者注）。很明顯，要觸發這種疾病，還有其他從犯在搗鬼。」可是，雖然這些研究為我們清晰地展示了精神分裂症的遺傳基礎，它們卻無法告訴我們究竟是哪些遺傳因子起到關鍵作用。「對於醫生、病人和病人家屬來說，遺傳是最大的奧秘，」利伯曼說，「如果我們知道是哪些基因在從中作怪，我們就能找到疾病的病因，而能找到病因，就能幫助我們找到救治病人的辦法。」

2006年，一個大型的國際合作項目為了進一步尋找精神分裂症的遺傳病因，啟動了一項大型的精神病遺傳研究項目。這個項目包含了3322名病人與3587名健康對照，是有史以來對精神分裂症最大最嚴密的研究。研究者對這七千多人的基因組進行了測序，試圖找到與精神分裂症相關的基因多樣性。這類「相關性研究」並不能直接揭示基因的具體身份，但是它能告訴我們相關基因處於染色體的哪個位置上——就像在尋寶圖上標出寶藏的大致位置一樣。

這項研究發表在2009年的《自然》雜誌上（在2014年又發表了一次更新），其結果證實了布魯勒關於精神分裂「多元遺傳」的猜測：整個基因組裡有上百個區域都與精神分裂相關。「許多與精神分裂相關的小段區域散落在基因組各處，」一位研究者聲稱，「而這些基因片段涉及到許多不同的生理機制。」有些嫌犯基因與精神分裂之間的生物鏈接雖然隱晦，但順理成章——譬如有些基因與神經元之間的信息傳遞有關，而另一些基因則專門打造神經細胞表面傳導電信號的分子通道。然而，最讓人驚訝的是，這項研究發現第六號染色體上的一段區域與精神分裂息息相關。這段染色體區域被稱為MHC區域（major histocompatibility complex，主要組織相容性複合體），其中包含的數百基因幾乎全都在免疫系統中發揮作用。

「有關MHC區域的研究結果既奇特又顯著，立刻吸引了我們的注意力，」利伯曼告訴我，「它清楚表明，免疫系統在精神分裂症的病因中佔有一席之地。雖然之前就有種種線索讓我們懷疑免疫系統是罪魁禍首之一，但這項研究結果提供了最無可爭辯的證據。它向我們提出了一個令人無限著迷的問題：究竟是什麼把免疫反應的基因和精神分裂症聯繫在了一起？」

為了表明這是多麼強有力的一項結果，利伯曼向我出示了這篇《自然》文章中的一幅「曼哈頓圖」（Manhattan plot）。曼哈頓圖是基因組相關性研究里的一種常用圖示方法，其中每一個基因片段與疾病的聯繫強弱都由柱狀圖中單一數據柱的高度來表示（所有的基因組片段和疾病的聯繫排成一排，形成密密的直方圖或者點狀圖——譯者注）。在這幅有關精神分裂症的圖表中，六號染色體中一段高高聳起，傲視其他基因——它的高度差不多有其他區域高度的兩倍。這片MHC區域，作為絕大多數免疫基因的集聚地，從圖上看來，如同一座剛開始建設的現代都市，地平線上，唯一的摩天大樓拔地而起。

我的童年記憶里，新德里是個房屋低矮的城市。上世紀六十年代，父親在一家日本國際公司里步步攀爬（這成就的本身就是一種奇葩現象，幾近於「二聯性精神病」：父親只能講含混不清的英文，而他的上司完全無法理解他的語言），在新德里修建了一棟寬敞的雙層洋房。對比起印巴分離之後，父親曾與四位兄弟和母親共同棲息的兩室小屋，這座新房不啻於一幢豪宅，而且，在父親眼裡，它也是一張入門券，通向穩定而令人尊敬的中產階級。父親於是從鄰里請來一位費用低廉的標牌師，讓他在大門前漆上我們家族的名字——MUKHERJEE，然而，標牌師顯然有誦讀困難的毛病，以至於他將字母J做了個左右翻轉，看起來貌似希臘字母「τ」，為此，父親一直懊喪不已。這個不和諧的字母陪伴我度過童年大部分的時光，它宛如一個令人不安的標識，暗示這大門之內並非一切如常。

這是我記憶中的一件往事：1981年或1982年的一天，我大約十一二歲，父親出差歸來。那是個酷熱的下午，天花板下旋轉的電扇唯一所能做的，不過是攪動屋內的熱度而已。兩位鄰居在屋內等候父親，空氣中瀰漫著焦慮的氣息。

父親進入客廳，鄰居開始與他交談，幾分鐘後，他們聲調升高，言語也變得尖銳。我在隔壁屋裡做作業，哪怕隔著牆，也能大致觸摸到他們用語的粗礫輪廓。賈古曾向這兩人借錢——數額並不大，但足以讓他們上門來找麻煩。賈古告訴其中一人他需要錢買葯（從來沒有醫生給他開過處方），又對另一人宣稱他想要借錢買票回加爾各答去拜訪他的其他兄弟（賈古根本不可能獨自出行，我們從來沒有計划過此類旅程）。其中一人告訴父親：「你得學會控制你弟弟。」

父親沉默地聽著，我能感受到他內心升騰的怒火，咽喉浸透了苦澀的膽汁。他走向我們存放現金的鐵櫃，取出錢來給這兩人。他堅持這兩人不必清點錢數——零頭都讓他們帶走。

兩人離開我家，而我知道激烈衝突在所難免。正如動物在海嘯來臨之前靠著本能往高地上跑一樣，我們的廚子隨即離開廚房去知會祖母。賈古和父親之間的緊張氣氛已有時日：最近幾周，賈古在家中的行為越發具有破壞性，而今天這場衝突終於讓父親衝破忍耐極限。平日正常的家庭秩序終於像器具表面脆弱的清漆一樣出現了裂紋。

父親走進賈古的房間，一把將他從床上抓起來。賈古發出無助的哀嚎，就像一個因為無知而犯錯的孩子，似乎完全無法理解為什麼自己要受到懲罰。父親臉色鐵青，怒焰高漲，令人畏懼。他一把將賈古推到房屋的另一端——對於從不動粗的父親來說，這簡直是難以想像的狂暴舉動。母親在廚房中驚呼。我隔著客廳的門帘偷窺，看眼前的一切驟然升級到面目猙獰的高潮，彷彿是一場電影。

就在此時，祖母從她的房間里衝出來，眼神如母狼一般的兇狠憤怒。她向父親嘶吼。她比他更加狂暴。她的雙眼如煤炭一般閃耀著怒火：你竟敢動他。

「But I already asked the other parent company. They told me to ask you.」

賈古趕忙退到她的身後，祖母低聲喝道：「快走。」

我從未見過祖母變得如此令人畏懼。她突然講起了家鄉的孟加拉語，口音厚重而充滿俚語，我只能聽懂斷續的詞語：子宮，沖洗，污跡。當我試圖拼湊句子的時候，才發現它如此惡毒：如果你再傷害他，我將沖洗我的子宮，清除你所留下的一切污跡，她說，我將沖洗我的子宮。

父親泫然欲泣。他沉痛地低下頭。你沖洗吧，他囁嚅著，你沖洗吧，你清除吧，你沖洗吧。

2004 年，當貝絲·史蒂文斯在斯坦福大學開始做博士後的時候，她對研究精神分裂或者躁狂抑鬱症毫無興趣。那時讓她著迷的是人眼之光。

人類的眼睛生來就激動不安。遠在嬰兒呱呱墜地之前，雙眼與大腦之間的鏈接就建立起來了，而這種鏈接所形成的神經網路讓嬰兒在鑽出子宮那一刻，就具備了觀察世界的能力。在視覺系統發育早期，當雙眼遠未睜開的時候，自發性的神經活動如水波一般從視網膜蕩漾到大腦。就像舞蹈隊在正式表演以前所進行的綵排一樣，這些神經活動塑造大腦，演練未來的神經網路，加強或弱化已有的神經鏈接。（最早發現這種神經活動的神經生物學家卡拉·夏茲曾這樣描述它：「一起放電的細胞將被連接在一起」。）這種決定命運的熱身活動對於將來視覺系統的功能起著關鍵性的作用：在你睜眼看到世界之前，你必須先在夢中設想它。

在綵排時期，神經細胞之間所產生的鏈接數量遠遠超過實際需要，而多餘的鏈接將在隨後而來的發育過程中被修剪消除。清除神經突觸鏈接就像不斷焊接與修改電路板一樣，可以對神經網路進行不斷的改良。實際上，這種過程並非視覺系統所獨有。在人生的前三十年中，類似的修剪突觸的活動遍布整個大腦——尤其是那些與認知、記憶和學習有關的腦區。這表明，在人生最初幾十年里最典型的活動——適應與學習——之中，突觸修理扮演了重要角色。我們此生註定充滿不定——解剖上的可塑性為我們思想與頭腦的發展提供了無數可能。

2004年冬天，史蒂文斯加入了斯坦福神經學家本·巴雷斯的實驗室，開始研究視覺系統中突觸修剪的過程。「當我開始在本的實驗室工作的時候，對於突觸具體是怎樣被清除的，科學界所知甚少，」她告訴我。「突觸修剪非常普遍。」有證據表明，在和學習、認知和形成記憶有關的腦區中，都能觀察到突觸修剪的現象。不過史蒂文斯和巴雷斯決定把注意力投向視覺神經元，因為它們最易於被研究：通過眼睛，我們將注視大腦。

2007年，他們宣布了一項令人震驚的發現。那時，史蒂文斯正試圖尋找在視覺系統中用於識別和清除神經突觸的蛋白質。她告訴我：「最出人意料的研究結果是，參與標識和移除神經突觸的蛋白質，正是從那些原本被用來標識和移除死去的細胞、細菌的殘軀以及細胞殘渣的蛋白質改編而來的。」通過實驗手段，他們可以從老鼠體內去除這類標識蛋白質——學術界把它們稱為補體蛋白，而這些實驗老鼠在清除細胞殘渣和突觸修剪方面都出了問題。

同年，史蒂文斯和巴雷斯的研究發表在雜誌《細胞》上。他們的研究結果展示了生物中最引人矚目的多功能應用的例子：這類蛋白質的功能本來是給細菌和細胞垃圾開傳票，好送它們上西天，結果神經系統卻招募它們去給將被清除的突觸開傳票。「這強化了一個古老的觀念，」在波士頓，我的朋友，精神病醫師漢斯告訴我，「學習的秘密在於系統地消除冗餘。很大程度上，我們的成長，源於（突觸的）衰亡。」

次年，史蒂文斯搬到波士頓兒童醫院，開始建立她自己的實驗室。最近，在一個凜冽的三月清晨，我前去拜訪她。她的實驗室嗡嗡作響，研究生們在顯微鏡前彎腰埋頭，像一本本半開的書。一位女士坐在她的實驗桌前，專註地碾壓一塊新取樣的人腦組織，將它分離成單獨的細胞，以便於接下來在燒瓶里培養它們。

史蒂文斯身上，有種不經意間散發出來的靈動和生氣：當她說話的時候，她的雙手與手指彷彿在勾勒著科研想法的輪廓，在空中組建與拆分想像中的突觸。「我的新實驗室里所研究的問題與我在斯坦福的研究一脈相承，」她說，「當我們發現那些免疫蛋白可以標註即將被清理的突觸以後，我們接下來要回答的問題則是『清理突觸的過程究竟是怎樣進行的？』以及』誰是負責修正神經突觸的編輯呢？』」

2012年，史蒂文斯和她的學生解釋了這個編輯的真實身份：一種叫做小膠質細胞的特殊免疫細胞，神經系統里聞名遐邇的清潔工。這種細胞像八爪魚一樣觸手眾多，它們爬遍大腦，像拾荒者一樣搜集細胞殘骸。多年以來，它們清除病原體與細胞垃圾的作用廣為人知。然而，史蒂文斯發現，它們也盤繞在被標記為需要被清除的神經突觸上面。她向我展示了一幅例圖，在她的電腦屏幕上，長有十二隻觸角的小膠質細胞包裹在一枚神經元的細胞體上，像享用午餐一樣吞噬著神經突觸。

史蒂文斯的數據展示了這些細胞的新功能：它們修剪大腦里正在發育成熟的神經網路——在一位記者筆下，它們是大腦里「永遠的園藝工」。「一旦我們發現了小膠質細胞的作用，許多問題就浮現出來，」史蒂文斯說，「小膠質細胞怎麼知道哪些突觸是需要被消滅的呢？部分的原因當然是它們被免疫蛋白標註出來了——但是哪些因素決定一個突觸需要被消滅，而另一個需要被保留呢？我們知道突觸之間互相競爭，而強壯的突觸會勝出。但是最弱小的神經突觸是怎樣被認出來的呢？我們實驗室現在正在研究許多這類問題。在我們面前，出現了新的宇宙，新的研究空間。」

在史蒂文斯的實驗室與哈佛醫學院遺傳學系之間，隔著一條寒風刺骨的走道，三月上旬，這條路上遍布著雪白的冰碴。2010年，遺傳學家史蒂文·麥克卡羅迷上了研究精神分裂症與免疫系統之間的基因聯繫，而那時，他對史蒂文斯對於突觸修剪的研究幾乎一無所知。

四十五歲的麥克卡羅面帶孩子氣，望之可親。他的主要工作是設計開發用於研究人類基因的工具。如果說史蒂文斯如同執著的刺蝟，十年如一日地深挖一個問題的根源：大腦中的突觸是如何被修剪的，那麼麥克卡羅則像典型的狐狸一樣四處逡巡，為解決各種不同的生物問題創造新的基因研究技術。「我的研究重點是人類基因的多樣性是怎樣轉化成我們日常所見的令人驚異的生物多樣性的。」麥克卡羅告訴我。「在精神病遺傳學中，MHC區域和精神分裂的關係是迄今研究中發現的最強聯繫之一。但同時，它也是最讓人感到困惑的：為什麼一段與免疫反應有關的區域會對精神疾病風險有如此重要的作用？免疫與精神分裂之間的聯繫究竟是什麼？」麥克卡羅把這個問題交給了他實驗室里年僅24歲的艾仕文·塞卡，一名在哈佛攻讀醫學和生物雙料博士的學生。「遺傳學家通常認為這是一個幾乎無解的問題，但是艾仕文想研究一些重要的問題，解決真正的謎團。」

「Don』t get caught.」

我約塞卡去實驗室附近的餐廳喝咖啡。塞卡已經完成了他的生物醫學博士的工作，回到了醫科學習之中，他剛在重症監護室工作通宵，因此面帶倦容。他提前為自己的語無倫次表示歉意，然而他隨後對於精神遺傳學的介紹，卻是我所聽到的關於這個領域最清晰曉暢的闡釋。MHC區域恐怕是人類基因組中最臭名昭著的一段——塞卡把它稱為「基因測序者的噩夢」。多樣性是人類的免疫功能的基礎：那些曾經侵略我們身體的病原體數以千計，迫使我們進化出巨大的免疫基因庫，而且其中不少基因還演化出了數十種不同的變體。塞卡的工作就是瀏覽免疫基因庫，試圖從中找到與精神分裂相關的那些基因。如果說2009年的基因組相關性研究為我們提供了一副航拍圖，指出了精神分裂基因出沒的大致區域，那麼塞卡就是一名偵探，帶著警犬和筆記本，一家家地敲門，試圖找到嫌犯的真正藏身之地。

三年前，塞卡和麥克卡羅找到了一條線索。在MHC區域深處，有兩個基因，分別叫做C4A和C4B。這兩個基因並肩而坐，序列幾乎完全一樣——百萬年前，它們很可能享有共同的祖先。它們現在同屬於C4基因家庭，有四種不同的變體。採用麥克卡羅實驗室所開發的分子技術，塞卡發現這四種C4基因的變體加在一起能在大腦中製造不同數量的C4A和C4B蛋白質。2013年12月的一個下午，在他波士頓的公寓中，塞卡抱著筆記本窩在沙發里，分析了來自22個國家、數十研究者所提供的六萬四千名精神分裂患者和對照的數據。（這些數據都儲存在數據中心裡，研究精神分裂的科學家可以在網上遠程工作。）他研究了C4基因的四個變體與精神分裂之間的關係。結果令人震驚：精神分裂症的風險與C4基因變體的聯繫極強，尤其是C4A。一個人所擁有的C4基因變體製造的C4A蛋白越多，這個人所面臨的精神分裂風險就越高。

新年夜，塞卡把數據發給了麥克卡羅。「那天晚上我們在家宴請朋友，一起慶祝新年，收到email的時候，門鈴也正好響起，」麥克卡羅回憶說，「結果呢，那天晚上我幾乎沒有和客人們說過話！這項發現簡直令人難以置信。一個二十多歲剛走進實驗室的年輕人，描畫出人類基因組中最複雜區域的多樣性，並展示了這種多樣性與精神分裂症的潛在聯繫。那些讓無數人困惑多年的數據終於變得有意義了。」

現在，C4A基因讓塞卡和麥克卡羅著迷。這個基因究竟是做什麼的？具體哪種變體與精神分裂症有關？C4A基因的分子結構似乎格外誘人。他們知道，C4A基因所編碼的蛋白質在免疫系統中擔任識別、標記和清除細胞殘渣的任務。也就是說，它與街對面貝斯·史蒂文斯所發現的參與突觸修剪的免疫因子有著密切聯繫。

塞卡和麥克卡羅很快和史蒂文斯合作，開展實驗，研究C4A如何在突觸編輯中發揮作用，以及突觸編輯又是如何與精神分裂發生聯繫的。免疫學家邁克·卡羅爾一直在研究C4基因在免疫疾病中的作用，他也加入了這支隊伍。在人腦組織與體外培養的神經細胞中，他們發現C4蛋白大量聚集在突觸附近。在老鼠身上，C4蛋白在突觸周圍聚集之時，也正是突觸被清除之時。如果老鼠缺乏C4基因，它們腦內的神經突觸就得不到足夠的修理，這也展示了該基因與突觸編輯之間的聯繫。塞卡進一步發現，與正常大腦相比，精神病人的大腦中C4A水平大大增高。而且，這種增高，在管理認知、計劃和思考的腦區中最為明顯，對於精神分裂病人來說，這些腦區往往受損最為嚴重。相反，在與精神分裂關係不大的，掌管平衡、姿勢和語言的腦區中，C4A基因的增高幅度則輕微得多。

從這些實驗結果之中，一項簡單而卓越的假說破繭而出。也許就像史蒂文斯所發現的參與突觸修剪的免疫因子一樣，C4A的功能是對那些在正常神經發育中將被清除的突觸進行標記。在大腦成熟的過程中，小膠質細胞識別這些標記，并吞噬被標記的突觸。如果在某些人體內C4A蛋白產量過高，這將導致突觸被過度修剪，使得腦內突觸數量減少，而腦內缺乏足夠的神經連接正是精神分裂病的一項常見特徵。這項假說也可以解釋為什麼大多數精神分裂患者都在二三十歲的時候發病：在管理計劃和思考的腦區中，神經突觸的數量在青少年時期和成人早期達到巔峰（同期與之後也正是突觸修剪最為活躍的時期，如果過度修剪是導致精神分裂的原因之一，那麼在段時期過去之後，疾病的癥狀將變得明顯。——譯者注）。

正如麥克羅爾指出的，精神分裂症是「一種源於對突觸過度清理的疾病」。就像冬日裡被修剪得太厲害的園林一樣，那些本來應該被保留的突觸被消減掉了。「這篇關於C4A的文章，是精神分裂文獻里最重要的一篇，因為它指出了相關通路，並提供了可能的機制，」利伯曼說，「它為我們打開了黑匣子。接下來我們就要研究對突觸的過度修剪究竟如何導致精神分裂展現出如此廣泛而多樣的癥狀——精神錯亂、認知癱瘓、情感空洞、以及退縮和封閉。」

當人們說起遺傳的時候，他們通常所指的是那些代代相傳的特定表徵：父親鼻子奇異的外觀，或者某種不常見的疾病。但實際上，遺傳這個謎題所涉及的要廣泛得多：遺傳究竟是怎樣指揮機體修築心智，或者修築鼻子——任何模樣的鼻子——的呢？C4基因可能會導致精神分裂，但同時大腦也會利用它進行日常突觸修剪，而這種修剪幫助我們發展認知，進行適應性學習，以及讓我們的思維「腳踏實地」而不至於變得縹緲癲狂。然而，如果這個基因的功能變得過於活躍，就將出現布魯勒所說的「思維的線索被扯裂」、魔瓶中鑽出毀滅心智的疾病。但是，如果我們走向另一個極端，我們則會保留初始階段未經打磨的神經網路，而這意味著失去學習與適應的能力，孩童時期的混沌幼稚將延續終生。在神經網路的過度編輯與缺少編輯之間，在突觸的冗餘和匱乏之間，存在著精妙的平衡，而在那平衡之中，正是我們獨特自我的容身之處。

1946年的一個晚上，拉傑什從學校帶回家一個數學難題。在兄弟之間的競爭、少年時期脆弱的驕傲以及對失敗的畏懼的驅使之下，穆克吉家的三兄弟——拉傑什，賈古和父親——決定攻克它。難題在他們三兄弟之間像個算術足球一樣被傳來傳去。我試圖想像當時的情景：他們三人——當時分別是二十二歲、十六歲、和十三歲——每人佔據了狹小房間的一角，以他們獨特的方式來解決難題。我的父親嚴肅、固執、縝密、充滿目的性，然而缺乏靈氣。賈古不受常理約束，別開蹊徑，然而不夠專註。拉什傑兼有靈氣與自制力，思考問題徹底，卻時常過於自負。夜深了，可是難題依然無解。三兄弟中，只有拉什傑徹夜不眠，他在房中來回踱步，在紙上反覆起草解題的方法。黎明時分，他終於成功地解開了難題。他在四張紙上寫下了解題的方法，把它留在了弟弟的腳邊。

「I find that I tend to smoke less if I light them with road flares.」

在流行文化中，我們經常聽到「天才都是瘋子」這樣的說法：在有些人身上，癲狂與才華橫溢之間似乎有一個神奇的閘門，隨著它的開合，大腦在這兩個狀態中交替來回。但是拉什傑身上並沒有這樣的閘門，也沒有交替與分裂。他的才華與瘋癲像比鄰的國家，國界上沒有邊防，領土交融，共屬於一個不可見的整體。人們常有將精神疾病浪漫化的趨勢，然而我卻想強調，那些患者所經歷的是一種可怕的認知、社交與心理上的困擾，它給他們的生活帶來毀滅與傷害。他們的故事，我有如親歷。

拉什傑解題的那一夜已經成為家族傳奇，然而隨後所發生的一切，卻不那麼奪目光鮮。多年之後，我的父親才告訴我那夜之後可怕般的一周。拉什傑連著一天、兩天、三天都無法入睡。徹夜不眠將他推向瘋癲爆發，或者，也許他已經出現瘋癲的傾向，才會徹夜不眠地解題。不管是哪種情況，接下來拉什傑消失了好幾天。為了避免未來出現更多的瘋狂事件，我的祖母宣布禁令，再也不允許數學難題出現在家裡。可是，這已預兆著拉什傑的未來——在這第一次發瘋之後，更多的瘋狂將接踵而來。

發現精神病基因的研究成果，不可避免地讓人幻想也許有一天我們能找到某種療法，去除這種疾病帶來的各種病理變化。「現有的治療手段都治標不治本，而且即使在治標方面也遠遠不夠。」利伯曼說。也許我們可以阻止精神分裂症對突觸的過度修剪，從而防止躁狂抑鬱症中常見的神經活動不穩定的狀況。但是，我們應該著重於消弭哪些疾病癥狀呢？我們是否需要著眼於童年期，遠在精神分裂症冒頭之前就進行治療呢？這些試圖穩定心智的治療，是否會干擾自我意識的發展呢？

就在我訪問麥克卡羅實驗室的那個傍晚，我和我的精神醫師朋友漢斯在波士頓的一家餐館共進晚餐。他治療許多不同的精神疾病，包括精神分裂，人格障礙和抑鬱症。他的病人中，有的只有輕微的精神不安，有的近乎狂躁，有的則極度偏執。許多病人過著相當「正常」的生活，而其中有些人甚至將他們的痴迷與瘋狂轉化成了充滿創造性的技能。對於他們的生活來說，疾病既是阻礙也是火苗，它是他們的惡魔，他們的天使，他們的惡魔。

我們也談到了C4A的研究：精神病學是否已經進入了由神經科學指導發展的時代？我們是否能學會使用醫學方法修理熨燙我們的神經突觸網路？我們應該如何設置醫學治療的底線？「如果輕微的神經質會對人有一定的益處，那該如何呢？」漢斯問道，「事實上，「好」和「壞」這樣的詞語在此毫無意義，因為神經質和偏執本來就是你固有的一部分。」在多大程度上，拉什傑的熾烈與賈古的柔情是源於他們特殊的精神構造，以及決定這種構造的基因？

拜訪摩尼之後的次日，我和父親在加爾各答漫步。我們起步於希爾達車站，也就是1946年祖母帶著五個兒子和四隻鐵箱走下火車的地方。從車站邊緣，我們追溯他們當年的足跡，走過左側販賣蔬菜和魚的小攤，和右邊長滿水葫蘆的死水塘。越接近城市，人流變得越加擁擠。在街道兩邊，就像被某種瘋狂的生物機制所驅使，大型寓所分裂成小型住戶——一變二，二變四，四變八。空氣中充滿煤煙的金屬味道和烹飪時發出的碰撞聲。在街角的藥劑店前，我們轉入哈亞特汗路，走向父親與家人的故居。小屋的前門後是個小小的庭院，樓下的廚房裡，一個女人正用彎刀對付一隻椰子。

「你是比布蒂的女兒嗎？」父親用孟加拉語問道。比布蒂·慕克侯帕德海曾是我祖母的房東。他已不在人世，但父親記得他有一子一女。

「不，我是他兄弟的兒媳，」女人警惕地回答，「自從比布蒂的兒子死後，我們就住在這裡。」

父親與她之間產生了一種微妙的共識。女人意識到了我的父親是誰，儘管他們從未見面，但她知道他是哪一類人：在加爾各答——以及在柏林，在白沙瓦，在新德里，在達卡——到處可見父親這樣的人，他們是不請自來的訪客，憑空出現在街頭巷尾，他們看似無意，舉步邁入曾經的家門與過往的一切。

她的態度轉暖：「你家以前住在這裡？就是有許多兄弟的那家人？」她的問題單刀直入，似乎她對這次造訪等待已久。

她的兒子，看起來十二歲上下，扒開樓上的窗帘往下看，手中還拿著課本。我認識這扇窗子。賈古曾多日在這窗前枯坐，凝視腳下的庭院。

她轉向父親：「如果你願意，可以上樓看看，不過別忘了進門前脫鞋。」

我脫掉運動鞋，我的腳掌與地面相觸，帶來親密的感覺，似乎我從未離開。它比我想像中的要狹小——就像記憶中所有的故居一樣，同時也更加陰暗，布滿塵埃。記憶總是將過往打磨得光鮮照人，而在現實中，它們卻變得衰朽。我們爬上狹窄的樓梯，來到一對小卧室前。當年四兄弟——那庫爾、拉什傑、賈古和父親——共享其中的一間卧室，而長子拉丹——摩尼的父親——則與祖母住在另外一間。但是，隨著賈古的心智逐漸瘋癲，祖母讓拉丹搬出去，換了賈古與她同住。

我們爬上樓頂的露台。黃昏襲來，我彷彿能感到地球的旋轉，將夕陽吞入地平弧線之下。父親向車站的方向遠眺。遠方，火車的汽笛聲如同孤鳥長鳴。他知道我正在寫一本關於家族遺傳的書。

「基因。」他皺著眉說。

「孟加拉語裡面有類似的詞語嗎？」我問道。

他在腦中的辭彙表裡檢索。孟加拉語里並沒有「基因」這個詞，但也許他能找到一個代替品。

「Abhed。」他建議道。我從來沒有聽他用過這個詞語。它的意思是「隱形的」或者「不可滲透的」，但它也帶有「個體身份」的含義。我細想這個詞，彷彿置身於詞語的迴音牆之前。它大概能讓格雷戈爾·孟德爾產生共鳴：隱形的，不可滲透的，不可分離的，個體的身份。

我問父親對摩尼、拉什傑和賈古有什麼想法。

「Abheder dosh」，他說。

個體身份中的瑕疵，源於基因的疾病，無法與整體分離的缺陷——不同的描述，同樣的含義。父親終於與他隱形的敵人簽署了停火協議。

題圖來源：699.pic

歡迎個人轉發到朋友圈

微信： SquirrelClub

微博：科學松鼠會