中科院發現腦膠質瘤潛在治療靶點KPNB1及分子機制

神外前沿訊，3月9日，《癌基因》期刊在線發表了中科院神經所、腦科學與智能技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室熊志奇研究組題為《抑制KPNB1擾亂蛋白質穩態並誘發非摺疊蛋白反應介導的膠質母細胞瘤細胞凋亡》的研究文章。

詳細揭示了抑制蛋白核轉運受體KPNB1產生蛋白穩態失調和非摺疊蛋白反應（unfolded protein response, UPR），闡明了凋亡的上游分子信號通路和耐受機制，而相應的聯合用藥具有更好地腫瘤殺傷效果。

惡性膠質瘤是原發性惡性腦腫瘤最常見的分型。目前的常規治療手段無顯著改善作用。深入了解膠質母細胞瘤(GBM)的致病分子機制有助於發現藥物靶標，開發藥物和用藥策略。KPNB1的表達與膠質瘤的惡性級別以及患者生存率正相關，是潛在的致病基因。KPNB1介導蛋白質的入核，也參與有絲分裂，這對腫瘤細胞的惡性增殖是必須的，故KPNB1是潛在的治療靶標。科學家已發現抑制KPNB1可誘導腫瘤細胞凋亡，但相關分子機制尚不清楚。

（圖註：左上圖為科學問題。左下圖為研究成果的概要圖。右圖為抑制KPNB1誘導膠質瘤凋亡的分子機制。）

本項工作中，研究人員發現，抑制KPNB1會下調GBM細胞的生長並誘導凋亡，但不引起有絲分裂障礙。抑制KPNB1上調促凋亡Bcl-2家族蛋白Puma和Noxa，解除抗凋亡Bcl-2家族蛋白Mcl-1和Bcl-xL對凋亡的抑制。據此聯用KPNB1抑製劑和Bcl-xL抑製劑能加劇凋亡。

研究者推測，KPNB1的貨物蛋白眾多，抑制KPNB1或許引起蛋白質錯誤分布和蛋白穩態失調，產生應激反應。進一步的研究顯示，抑制KPNB1使貨物蛋白NF-κB p65阻滯在細胞漿中並泛素化，促進多種分子伴侶和自噬相關蛋白與p65結合，並引起泛素化蛋白聚集，激活UPR中的PERK/eIF2α/ATF4通路，上調Puma和Noxa。這支持了上述推測。

此時，細胞通過UPR減少蛋白質合成，並通過自噬和蛋白酶體途徑降解蛋白質，以此緩解蛋白過載和細胞毒性，如蛋白質穩態無法恢復，過度激活的UPR即上調促凋亡Bcl-2蛋白，誘導凋亡。溶酶體或蛋白酶體抑製劑加劇蛋白過載，促進KPNB1抑製劑誘導GBM細胞凋亡。

本項工作揭示了KPNB1在維持腫瘤細胞蛋白質穩態中的重要作用，系統地展示了靶向KPNB1引起GBM細胞凋亡和耐受凋亡誘導的分子機制，為後續人們開發KPNB1抑製劑和其他抗腫瘤葯聯合治療策略提供了思路和依據，為深入研究GBM的病理和治療干預方法奠定了堅實的基礎。

該項研究主要由博士後朱志川在熊志奇研究員的指導下完成。課題組的其他成員積极參与。本工作得到中國科學院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金和科技部項目等資助。

圖文來源：中科院

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