細胞治療產品的臨床技術審評考慮

目前全球有兩款CAR-T細胞治療產品批准上市。一是Novartis的Kymariah，Kymariah是靶向CD19+（CAR-T）療法，用於治療複發性或難治性兒童、青少年B-細胞急性淋巴細胞白血病。另一家為Kite的Yescarta，靶點同樣為CD19，適應症為二線以後的複發難治的大B細胞淋巴瘤。為加深申請人對《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》的理解，本文以CAR-T細胞治療產品為例，著重討論臨床試驗設計如何體現上述原則中所涉及的相關審評要點。

受試者的選擇

結合患者的風險/獲益比，CAR-T細胞治療擬治療的適應症應優先考慮複發難治的腫瘤。此外，選擇合適的受試者還需要特別注意以下幾點，患者自身免疫狀態會影響到CAR-T細胞的治療效果，清淋預處理前和輸注前需要對患者的免疫情況進行評估。最近的一項研究評估了包括急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)或者用CD19 CAR治療的非霍奇金淋巴瘤（NHL）等133名患者。在CAR-T細胞輸注之前，患者曾接受過四種或以上的抗腫瘤治療方案，中性粒細胞絕對數(ANC)3，後續繼發感染的可能性高。在多中心ZUMA-1 I期研究中，一名經歷劑量限制性毒性的受試者在CAR-T細胞輸注當天就處於高水平的炎性狀態，後續證明該受試者有潛在的活動性HSV-1感染。該病例說明在淋巴細胞化療耗竭前應謹慎評估患者的免疫狀況，需排除不受控制的全身感染患者。另外，與單克隆抗體免疫療法不同，接受CAR-T細胞治療患者必須具備適當的腫瘤負荷。低腫瘤負荷的患者具有較低的持續CD19+抗原刺激水平以使CAR-T細胞擴增，而高腫瘤負擔則會增加細胞因子釋放綜合征（CRS）或腫瘤溶解癥狀有關的風險。此外，如果患者最近接受了可能影響CAR-T細胞活性的治療，如皮質類固醇治療/低劑量化療/細胞毒性化療，則也應該排除。

劑量探索

目前，CAR-T細胞療法的給葯策略和治療持續時間的選擇仍然存在爭議。有的是基於患者體重的單劑量給葯(Kymriah和Yescarta)，或者是固定劑量給葯(JCAR017，NCT03310619clinical trial.gov)。儘管這些產品具有不同的給葯策略，但細胞總數大都約為108個CAR+T細胞。先前的研究經驗可能有助於制定臨床起始劑量。在CAR-T細胞治療ALL患者的I期臨床試驗中，呈現抗腫瘤效應的受試者的血液平均CAR+T細胞數為20 cells/μL，但經歷3~4級CRS的受試者的血液CAR+T細胞數會增加至30~40 cells/μL。另一項臨床試驗發現高劑量CAR-T細胞(2×107CAR+T/kg)會引起心臟和神經毒性，甚至死亡。因此，早期劑量遞增試驗不僅應避免高劑量水平的危及生命的毒性，而且需要減少低劑量水平的無效安全性受試者病例數。

終點指標的完善

儘管已有臨床試驗的受試者數量較少，但CAR-T細胞療法治療血液惡性腫瘤的總體和完全緩解率高於歷史對照，CAR-T細胞治療的臨床療效已被普遍接受。在先前的臨床試驗中，有CD19陰性血液惡性腫瘤或CAR-T細胞丟失的患者出現疾病複發。因此，應該考慮無進展生存期或反應持續時間作為次要終點指標。

臨床安全性及風險控制

綜合現有臨床試驗的數據已證明 CRS和CAR-T細胞相關性腦病綜合征(CRES)是CAR-T細胞治療後觀察到的最常見的毒性。在這些研究中，一系列不良反應的主要原因與CAR-T細胞殺死腫瘤細胞的作用機制有關。CAR-T細胞識別並殺死靶腫瘤細胞時，同時釋放大量細胞因子和趨化因子以募集更多免疫細胞到達病灶並放大免疫應答。細胞因子、趨化因子以及其他免疫效應因子釋放的時間趨勢與CRS和神經毒性出現的時間趨勢基本一致。此外，血清白細胞介素(IL)-6，干擾素-γ，C反應蛋白（CRP）和鐵蛋白的濃度升高也與CRS相關，因此患者在接受CAR-T細胞治療的時候，可能需要使用皮質類固醇和托珠單抗(tocilizumab，抗IL-6R抗體)治療逆轉CRS。

最近，CAR-T細胞治療的毒性和處理得到了較一致的共識，CAR-T細胞治療相關毒性(CARTOX)工作組和美國國立綜合癌症網路（NCCN）均發表了相關指南。其中，CARTOX工作組發表了評估和管理毒性的建議，採用三步法來管理毒性，包括CRS、CRES以及噬血細胞綜合症的評估、分級和治療。通常情況下，CRS在輸注1~2周內發生，而CRES發生會稍微滯後。因此，輸注後7天內需要進行密切監測，包括評估臨床癥狀和實驗室檢查，並根據患者表現出的癥狀進行CRS和CRES分級。依據分級結果，患者應該立即接受對症治療和合適的支持治療，甚至是轉入重症監護病房。已有的臨床實踐中，有多名患者因CRS和敗血症而死亡，因此應將經驗性廣譜抗生素治療納入CAR-T細胞治療。在血液癌症患者中，腫瘤溶解綜合征也需要注意。該綜合征是一種常見的疾病相關毒性，其中從溶解的腫瘤細胞釋放的細胞因子可以與CAR-T細胞相互作用以誘導增加CAR-T細胞療法的不良作用風險。

在接受CAR-T細胞輸注前，接受清淋預處理的患者的治療效果要更好，這是因為該處理能夠增強CAR-T細胞的活性，同時增加幾種穩態細胞因子和趨化因子的水平。現有CAR-T細胞療法臨床試驗中的清淋預處理方案都不盡相同，對於最佳的預處理化療方案也沒有一致意見。高劑量的清淋預處理可在輸注前誘發中性粒細胞減少，並加重輸注後不良反應。相對而言，較低劑量的化療限制毒性反應也相對緩和。例如，使用氟達拉濱(Flu，300mg/kg)的化療可以出現神經毒性，但沒有嚴重的心臟毒性等相關不良反應。Kymriah的治療方案要求靜脈注射30mg/m2氟達拉濱4天和500mg/m2環磷醯胺(Cy)2天。Yescarta的治療與Kymriah的Flu / Cy劑量相同，但時間是CAR-T輸注前的三天至五天靜脈內給葯。

其他

約24％的患者因擴增失敗無法接受自體CAR-T細胞治療。由此，細胞/基因治療仍需繼續開展更合適的免疫學評估標準的探索，從而讓更多的患者能夠受益於CAR-T細胞療法。

小結

由於可用的細胞治療產品種類及其潛在的應用比較多，每個臨床試驗的設計都需要進行個案分析評估。CDE鼓勵申請人在研發早期儘早與審評員進行溝通交流。隨著技術的發展和臨床經驗的積累，我國將逐步完善、細化與修訂不同細胞類別產品的具體技術要求。

（生物製品臨床部 供稿）

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！