PD-1聯合IDO跪了，癌症免疫治療再起波瀾！

如果問我們害怕什麼，或者說害怕哪一種疾病，可能就是「癌症」了。所以從事抗癌和防癌的各種騙子混跡於江湖，而且屢試不爽。

曾經一個友人的表哥被診斷為肺癌，他特別迷信一或真或假的老中醫，雖然那個老中醫很直白地說了：100個人能治好的只有8個人。

很多時候我們就會相信自己會是幸運的那8個人，然後傾其所有去治療，最後接受確實運氣不是那麼好這個事實。事實上這個世界上哪有那麼絕對的概率，即便是被稱作神葯的PD-1聯合另外IDO抑製劑，這個在二期臨床中被看好的組合，III期治療黑色素瘤也失敗了。

IDO和Epacadostat是什麼？

IDO1這個蛋白主要在腫瘤微環境中發揮作用，有助於腫瘤逃避免疫監視。

Epacadostat（INCB024360）是一種高度有效的IDO1抑製劑，在一些研究中，Epacadostat與免疫檢查點抑製劑，如與PD-1或CTLA-4藥物聯合，治療不可手術的晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌和膀胱癌，比單獨使用這些免疫藥物的有效率要高。

PD-1就不多說了，是一種免疫檢查點抑製劑，可以將腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用搬開，讓免疫細胞痛快地攻擊腫瘤。目前市面上有多種PD-1治療藥物，排在前面的是默沙東的派姆單抗，以及百時美施貴寶的納武單抗。

驚艷的臨床I/II期實驗數據

2017年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）發布了IDO1抑製劑Epacadostat與PD-1的Keytruda聯合治療晚期黑色素瘤的I/II期臨床試驗，這個臨床試驗的代號是ECHO-202，試驗數據讓人鼓舞。

這兩種藥物聯合治療晚期黑色素瘤患者有效，而且患者對藥物的應答比較持久。

在所有療效可評估的晚期黑色素瘤患者中，中位無進展生存時間（PFS）是12.4個月，無進展生存時間在6個月、12個月和18個月的患者比例分別是70%、54%和50%。

對於從未接受過治療的黑色素瘤患者，效果更加明顯，平均的無進展生存時間發稿時還沒有達到，無進展生存時間在6個月、12個月和18個月的患者比例分別是68%、52%和52%。

如上圖所示，這兩種藥物聯合使用，很多患者腫瘤病灶縮小，其中PD-L1表達陽性，似乎是一個預測療效的指標。

這兩種藥物聯合的耐受性良好，所有治療相關的不良事件是疲勞（39%），皮疹（33%），瘙癢（27%）和關節痛（16%），17%的患者中觀察到3-4級的不良反應。

需要注意的是，這一次的臨床試驗，入組患者排除了之前接受過抗PD-1或抗CTLA-4治療的患者。

失敗的III期臨床

IDO1抑製劑Epacadostat與PD-1的Keytruda聯合治療晚期黑色素瘤的III期臨床試驗代號是ECHO-301/KEYNOTE-252。

最近默沙東公司剛發布在官方網站上的結果表明，相比單獨使用Keytruda，Epacadostat與Keytruda並不能改善無進展生存時間，預計其總生存率的改善應該也沒有顯著的差異。根據這些結果，該臨床試驗提前終止。

這一III期臨床研究入組了700名不可切除或轉移性黑色素瘤患者，並根據患者的PD-L1表達狀態、BRAF基因的突變情況、以及BRAF突變患者使用靶向藥物治療與否進行了相應的分組。主要研究的是無進展生存時間和總生存時間的改善情況。另外還考察治療的應答率、安全性和耐受性等。

那為啥說前面的I/II期臨床試驗數據振奮，現在突然又說III期臨床試驗失敗了呢？

主要是臨床I/II期研究IDO1抑製劑Epacadostat與PD-1的Keytruda聯合治療晚期黑色素瘤的有效性，數據顯示確實有效，而且持續應答。但是III期臨床研究的是什麼呢？

IDO1抑製劑Epacadostat與PD-1的Keytruda這兩個葯治療一組患者，單獨PD-1的Keytruda治療另一組患者，看看兩組患者的生存情況是否有改善，只有這樣才能說明Epacadostat加進去是有用的，畢竟這個需要患者花很多費用去支付，結果是兩種藥物並不比一種藥物單用好，III期臨床試驗失敗。

結語和思考

癌度最後給大家留下一個思考的問題：既然去年是臨床I/II期臨床試驗，評估IDO1抑製劑和PD-1的聯合治療黑色素瘤。但是之前應該有很多研究做過PD-1的Keytruda單葯治療黑色素瘤的數據啊，那麼比較下不就完了嘛，結果無非是兩種：

沒有什麼區別：在臨床I/II期研究中顯示的數據，與之前PD-1單葯數據沒有區別。那麼就不用花費那麼多做III期臨床了。

聯合治療數據要好：事實也確實如此，因為Keynote-006研究顯示，Keytruda單葯治療晚期黑色素瘤的治療應答率是39%到43%，6個月的無進展生存期的比例是51%。而我們看這兩個藥物聯合的治療應答率ORR是56%，6個月的無進展生存期的比例是70%。在臨床專家眼裡，區別肯定是有的，不然誰也犯不著去做III期臨床試驗。

那為何III期臨床試驗又沒有區別了呢？還提前進行了終止。這個也可能是心理作用吧。

臨床II期的患者都是兩種藥物組合來使用，畢竟大家參加臨床的時候都會被告知使用兩種很好的藥物，患者會一下信心大增。而臨床III期，則是完全雙盲的，即便是被單獨使用了PD-1一種藥物的病人，也以為在用兩種藥物治療，所以沒有了心理方面的優勢，區別也就沒有了。

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案例：病友治療過程分享

基本信息：男，71歲，2015年2月穿刺確診肺鱗癌。

討論：

1.腫瘤長期緩慢進展的原因討論；

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