《自然》子刊：胎兒時期的血紅蛋白，竟是治病良藥！探索50年，科學家或為最經典的遺傳疾病，找到了不可思議的療法｜科學大發現

從0.2厘米到170厘米，在開始衰老之前，人體的成長似乎一直都在做加法，尤其是在那不見天日的10個月里，加得飛快。5周的時間，加上了原始心血管；7周的時間，加上了四肢；10周的時間，加上了全部器官。好像沒有人在意都有什麼被減掉了，畢竟人體這麼精密，減掉的大概都是進化中不需要的東西。

可是現在，科學家們需要將一個「被減掉」的東西重新找回來。

50年的時間，幾代科學家的努力，在本月的《自然遺傳學》雜誌上終於有了答案，來自新南威爾士大學的研究人員破解了胎兒血紅蛋白的「消失之謎」，掌握了重啟它的「基因鑰匙」，那些成人血紅蛋白有缺陷的，比如β-地中海貧血和鐮狀細胞病患者或許將迎來新的治療希望[1]。

β-地中海貧血和鐮狀細胞病都屬於β-血紅蛋白病，根本原因都是紅細胞中β-珠蛋白（HBB）基因的突變。不過β-地中海貧血表現為正常β-珠蛋白產生不足，而鐮狀細胞病則是產生了結構變異的β-珠蛋白。

對於鐮狀細胞病來說，患者從兒童時期就開始出現癥狀，除了貧血還會出現反覆感染和周期性疼痛，鐮刀狀的紅細胞分解比正常紅細胞迅速，會導致黃疸。這種「形態奇怪」的紅細胞還會卡在毛細血管中，導致疼痛和器官組織供氧不足，出現器官損傷。更加嚴重的，有大約1/3的患者會出現肺動脈高壓，導致過早的心衰。

鐮狀紅細胞堵塞血管

β-地中海貧血患者也同樣發病很早，雖然有些輕型患者甚至不需要輸血，但他們仍然要和其他患者一樣面臨鐵超負荷的風險，尤其是在肝臟中。更不用說那些需要輸血的中重型患者，反覆輸血導致的鐵超負荷和鐵毒性會導致各種問題，包括肝硬化和心衰，很多重型患者還因為脾臟功能亢進需要手術切除脾臟。如果不積極干預的話，重型患兒通常活不過5歲。

全世界鐮狀細胞病致病基因的攜帶者高達7%，主要分布在非洲、地中海地區和東南亞，而β-地中海貧血除了在地中海地區外，在我國南方，尤其是廣東省和廣西省發病率也很高，基因缺陷率能達到10%和20%。按照估算，廣東省每年出生的重型患兒能達到500例[2]。

那麼我們開頭所說的胎兒血紅蛋白又和治療這些疾病有什麼關係呢？

β-血紅蛋白是成人血紅蛋白，而胎兒血紅蛋白的「代號」是γ。血紅蛋白從我們還是一顆胚胎的時候就存在了，像接力一樣，胚胎時期是胚胎血紅蛋白，到了10-12周就變成了胎兒血紅蛋白，再到了嬰兒出生後6個月左右，又會被成人血紅蛋白替代，胎兒血紅蛋白的量不超過1%。

之所以有這樣的轉變是因為不同時期，血紅蛋白需要承擔的功能有一定差異。比如胎兒血紅蛋白結合氧氣的能力就遠遠優於成人的，這樣才能幫助胎兒更好地從母親的血液中獲得氧氣。

胎兒血紅蛋白（藍色）的氧飽和度曲線與成人血紅蛋白（紅色）相比顯示左移，因為胎兒血紅蛋白對氧氣有更大的親和力

而胎兒血紅蛋白的量急劇減少是因為在出生後，胎兒血紅蛋白基因會被沉默，不再表達。但是凡事總有萬一，有些人的胎兒血紅蛋白基因會發生突變，使他們能夠一直產生這種蛋白。神奇的是，如果是一個β-血紅蛋白沒有問題的健康人，那麼一直產生胎兒血紅蛋白對他也不會有任何不良影響。

可是這對於β-血紅蛋白病患者來說就不一樣了。胎兒血紅蛋白可以彌補成人血紅蛋白的缺失，如果他們同時也攜帶胎兒血紅蛋白基因突變的話，病況會出現不同程度的減輕，有些甚至可以將總血紅蛋白提高到接受治療後的水平[3]。

所以，自從20世紀60年代在一些非洲人和希臘人中觀察到了胎兒血紅蛋白的持續高表達之後[4]，科學家們就再沒有停下過對「重啟」這個蛋白以治療β-血紅蛋白病的探索。

大量的研究表明，胎兒血紅蛋白基因的沉默是有多個抑制因子在發揮作用，他們也鑒定出了一些，但是這些抑制因子誰起著「必需」的作用，它們又得結合在基因的什麼位置才能使基因被完全沉默，這些還都尚未解決。只有搞清楚了這些問題，才能精準地、效率最高地、重啟被沉默的基因，最大程度地產生胎兒血紅蛋白。

踩在那麼多巨人的肩膀上，這個問題被新南威爾士大學Merlin Crossley教授的三名博士生花了5年的時間解決了。他們找到了兩枚「基因鑰匙」——BCL11A和ZBTB7A，它們分別結合在胎兒血紅蛋白基因的轉錄起始區域上游的115和200bp位點。

Merlin Crossley教授

兩個基因，兩個位點，就是50多年來，科學家們一直追尋的答案。利用CRISPR-Cas9技術在紅細胞中製造出這兩個點突變後，研究人員成功地觀察到了胎兒血紅蛋白水平的大幅增加。

Crossley教授表示，基於他們這個研究的基因治療相比其他基因治療來說，不用引進新的基因，而是讓已有的基因發生良性突變，它的安全性應該更高。未來，這個領域中的研究人員還需要進行更多的研究將它發展為真正的基因療法[5]。

編輯神叨叨

前兩天奇點糕關注的一個醫生博主分享了一則醫院小故事，一個風濕性心臟病患者十年前因為病變和嚴重心衰想去換瓣膜卻被告知身體狀況沒法手術，自此對生活喪失信心，不吃藥不控制飲食，沒想到病雖然越來越重卻還一直活著。

去年年底換了瓣膜但是情況依然沒有好轉，這次再入院，家屬被告知，如果再早幾年做手術就好了，十年前的醫療技術做不到，但是晚幾年就可以了，如果做了的話肯定不是現在這個束手無策的局面。因為醫療技術的發展剛好超過了病情的進展速度，以前做不了的手術，現在可以做，以前沒有葯，現在有了。

之所以花這麼長的篇幅把這則小故事分享給大家是想說，奇點糕們寫的很多文章，都有留言說，沒轉化到臨床說什麼說？說這些都沒用。包括今天的這一篇可能也會有讀者這樣想。可是本糕覺得，對於那些被疾病困擾的人來說，說不定技術的發展就會比他們疾病的進展要快，說不定他們有機會成為新療法的獲益者，他們是最應該了解這些前沿信息的人。畢竟，誰知道希望能帶給人多大的力量呢？

參考資料：

[1] Martyn G E, Wienert B, Yang L, et al. Natural regulatory mutations elevate the fetal globin gene via disruption of BCL11A or ZBTB7A binding[J]. Nature genetics, 2018: 1.

[2] 王燕燕, 李曉輝, 徐西華. 地中海貧血診治進展與我國現狀[J]. 中國實用兒科雜誌, 2013, 28(6):473-476.

[3] Wilber A, Nienhuis A W, Persons D A. Transcriptional regulation of fetal to adult hemoglobin switching: new therapeutic opportunities[J]. Blood, 2011, 117(15): 3945-3953.

[4] WHEELER J T, KREVANS J R. The homozygous state of persistent fetal hemoglobin and the interaction of persistent fetal hemoglobin with thalassemia[J]. Bulletin of the Johns Hopkins Hospital, 1961, 109: 217.

[5] https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/crispr-use-could-lead-to-organic-gene-therapies-for-blood-disorders/81255649

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