Nature重磅—解酒神葯雙硫侖竟能顯著延長癌症患者生存時間

來自丹麥、美國、捷克三個國家的研究人員合作，通過10餘年對丹麥24萬例癌症患者的醫療數據進行分析發現，長期持續服用雙硫侖的癌症患者，相比於沒有使用雙硫侖的患者，死亡率降低了34%，此文近期由全球頂級雜誌Nature雜誌發表：

談到雙硫侖最早發現於腫瘤患者中的應用，不得不提Jocelyn Kaiser在Science雜誌發表的《An old drug for alcoholism finds new life as cancer treatment》一文中的一個病例。

Jocelyn Kaiser於文中發表了一個1971的案例，文中記錄一個38歲被確診為乳腺癌伴骨轉移的女性患者，確診後受到嚴重打擊，於是開始酗酒，因為病情太晚，醫生為了讓她好好地度過餘下時光，除了戒酒藥，停止了所有關於腫瘤方面的治療。然而讓人意外的是這位患者又存活了10年，最後還是因為醉酒後摔傷而死。最終，屍體解剖發現患者骨頭上的病灶消失了，只是骨髓里殘留極少數的癌細胞。

該患者生存期的延長是否與雙硫侖相關？至此，雙硫侖是否能治療癌症引發了大量學者的興趣，隨著大量的實驗室研究證實，60多年（上市時間至1971年）的解酒神葯——雙硫侖可能也是一種抗癌藥。

雙硫侖的研究進程

1970：科學家在動物實驗中發現雙硫侖能夠殺傷癌細胞，降低腫瘤的生長速度。

1993：一項臨床實驗發現雙硫侖能女性乳腺癌患者的生存時間。

但此後，雙硫侖的對於治療癌症的關注度開始下降，一部分原因可能是該葯的抗癌機制尚不明確，大型藥廠因此也不願做進一步的臨床實驗。

2017：直到在近日在Nature上發表的一項新研究，Danish-Czech-U.S.團隊通過整理2000~2013年之間在丹麥登記的超過240000例確診患者的藥物治療數據，首先確定藥物的抗癌作用。研究發現，在服用雙硫侖的超過3000例患者中，相比1177例停止服藥的患者相比，其死亡率下降了34%。該葯是一種相對光譜的抗癌武器，它對前列腺癌、乳腺癌、結腸癌等所有的癌症都有好處。

雙硫侖抗癌的機制：調控泛素-蛋白酶系統 p97-NPL4通路

①泛素-蛋白酶體系統（ubiquitin-proteasomesystem UPS）

UPS是細胞內蛋白質降解的主要途徑，參與細胞內80%以上蛋白質的降解。他是細胞內一系列生命進程的重要調節方式，與疾病的發生髮展關係密切

蛋白質先被泛素（多肽）標記，然後被蛋白酶體識別和降解。通過這樣一個需要消耗能量的過程，細胞以高度特異方式對不需要的蛋白進行降解。該系統包括泛素、泛素活化酶E1，泛素結合酶E2s，泛素-蛋白連接酶E3s，26S蛋白酶體和泛素解離酶DUBs。

②UPSp97-NPL4通路與抗癌

簡單來說泛素-蛋白酶系統 p97-NPL4通路主要負責細胞內蛋白質的「質量控制」，一旦發現「殘次品」，就會主動降解掉這些無用蛋白。尤其是在癌細胞內，由於細胞周期加快，蛋白質的合成速度也非常快，產生的「殘次品」也越多。因此，癌細胞的生長和存活更加依賴P97-NPL4通路來進行蛋白質的「質量控制」。此外，p97通路的顯著激活，與多種癌症的生長轉移密切相關。

JiriBartek教授領導的研究小組發現，雙硫侖在機體內的代謝產物會與銅離子結合形成有活性的抗癌複合物，這種複合物可以與p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固結合，抑制其「質量控制」功能，使癌細胞內積累大量的殘次蛋白，最終誘導癌細胞的凋亡。

③雙硫侖對腫瘤組織的高度選擇性

正常細胞內也需要p97的「質量控制」，但研究發現及時使用雙硫侖多年，正常細胞也不受其影響，這主要取決於雙硫侖的代謝產物對腫瘤組織具有「天然靶向性」。這種代謝產物主要集中在腫瘤組織。相比於外周正常組織以及血液，腫瘤組織中的濃度要高出10倍。如此來說，雙硫侖的安全性應該能夠得到保障，但尚需進一步的研究證實。

目前雙硫侖治療癌症尚處於起步階段，能否廣泛應用於臨床，需更多的臨床實驗來評估其有效性和安全性。目前，該課題組研究人員正在籌划進行三個臨床試驗，包括使用雙硫侖聯合治療轉移性乳腺癌、結腸癌以及膠質母細胞瘤。至此，筆者希望實驗順利，最後能得出陽性的結論，為雙硫侖治療癌症提供更多的依據。引用Bartek教授一句話，希望「雙硫侖能有望拯救全球無數癌症患者的生命。」

同樣是百年老葯，雙硫侖是否能像阿司匹林那樣解鎖更多的臨床適應徵，治療更多的疾病呢？也許這需要時間來證實。

參考文獻：

[1] Zdenek Skrott, Martin Mistrik, Klaus KaaeAndersen, et.al. Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregaseadaptor NPL4.[J]Nature552, 194–199 (14 December 2017) doi:10.1038/nature25016

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[5]http://www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment.

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