Science：改造血紅蛋白可用於催化高應變碳環化合物

在環狀有機分子中，環應變由鍵角鍵長比例、非鍵合取代基的空間位阻效應等因素決定。最簡單的碳環——環丙烷和環丁烷具有26-28 kcal/mol的環應變。將碳碳多重鍵或橋鍵引入這些小環體系中，會引起額外的應變和結構剛性。例如，具有內環雙鍵的環丙烯具有54 kcal/mol的環應變，而雙環[1.1.0]丁烷的環應變高達66 kcal/mol。這些碳環在化學合成中作為中間體具有特別的吸引力，因其可以通過應變釋放而轉化成特殊的化合物；而在超分子材料領域，高環應變的碳環結構賦予少見的結構剛性，導致一些有趣的物理性質，比如高機械穩定性和高玻璃化轉變溫度。這些應變結構的固有能力也可以響應外力而得到釋放，而導致物理性質（如電導率）發生根本改變，這是刺激響應材料非常需要的特徵。

然而，高環應變大大增加了合成的難度。製備雙環丁烷的常用路線是從二溴-2-(溴甲基)環丙烷亞結構開始，使用有機鋰試劑進行鋰-鹵素交換，然後在嚴格無水和低溫條件下進行親核取代。另一種途徑則是依賴碳烯到炔烴的雙重轉化，但是在文獻中的幾個例子大多局限於亞甲基碳烯。合成不對稱雙環丁烷結構非常有挑戰性，並且可以同時產生多個手性中心。通過將對映選擇性碳烯添加到炔烴中來進行環丙烯合成還需要基於銠、銥和鈷的過渡金屬手性催化劑。在溫和條件下開發具有高效率和選擇性的可持續催化系統，將是在合成高應變碳環方面的重大進步。

血紅蛋白催化下雙環丁烷的形成

（來源：Science）

酶是生物學上的催化劑，能夠加速化學轉化達到幾個數量級，同時顯示出對選擇性的精確控制。儘管大自然已經合成出了各種含環丙烷的產物，但環丙烯或者雙環丁烷片段卻極為少見。這可能是由於在分離/純化條件下這些結構的穩定性較差導致其分解。儘管如此，研究者設想通過定向進化來優化這些酶的活性和選擇性，可以重新利用現有的酶來催化合成高應變碳環化合物。

來自美國加州理工學院的Frances H. Arnold教授所領導的一個研究小組設計了一種酶，在催化合成高應變碳環化合物方面邁出了一大步（DOI：10.1126/science.aar4239）。在製造出用於催化環丙烷化的酶之後，研究人員可以用這種新型生物催化劑將一個或兩個碳烯與碳-碳三鍵反應製備出環丙烯或雙環丁烷，而這是自然界沒有發現過的反應。

雙環丁烷的形成和衍生化的範圍

（來源：Science）

Arnold教授的團隊使用一種血紅蛋白，是具有中心鐵-卟啉配合物的金屬酶。在人類和其他哺乳動物中，血紅蛋白可以幫助將氧氣從肺部傳遞到全身組織。通過定向進化改變蛋白質活性位點周圍的氨基酸殘基，直到他們發現了一種在反應方面表現優異的變體。進化蛋白甚至可以以手性方式進行反應：環丙烯幾乎完全以單一對映異構體的形式被生產出來，並且雙環丁烷反應首先產生exo-endo構型環。環丙烯可以用作合成結構單元、生物正交成像前體和聚合物合成中的單體。通過新的進化蛋白大規模生產環丙烯，可以方便研究人員進一步探索其在不同領域的潛在效用。

進化蛋白通過活化碳-碳鍵而使得碳烯添加到炔烴，穩定環丙烯中間體的反應性（雙環丁烷的形成）以及碳烯轉移過程的精確立體控制，實現了所需的轉化。進化蛋白的生物催化反應具有令人驚訝的廣泛底物範圍，以及高反應性和選擇性，為大規模製備超過25種產品提供路線。這種生物催化系統可以輕鬆合成自然界罕見的多功能分子結構，擴大了生物系統的一系列化學結構。

通訊作者：

Frances H. Arnold教授

第一作者：

Kai Chen

論文鏈接：

http://science.sciencemag.org/content/360/6384/71

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