不同來源間充質幹細胞治療糖尿病-臍帶篇

撰稿人：小慧

編輯耗時：180分鐘

眾所周知，糖尿病是一種慢性全身性免疫代謝性疾病，是胰島β細胞功能下降或胰島素抵抗所致胰島素分泌不足引起的疾病。在臨床上，糖尿病分為1型和2型，1型患者要依賴胰島素治療，30%的2型患者後期也需要依賴胰島素治療。因此，最大程度挽救和恢復胰島功能，是最關鍵的問題。傳統的控制飲食、加強運動、注射胰島素等方法，效果都較為短暫，有的還會產生一些併發症。

目前的抗糖尿病藥物並沒有針對糖尿病發病的關鍵環節，只能解除或緩解癥狀，延緩疾病進展，不能從根本上緩解和治癒該疾病。究竟有沒有一種能夠逆轉糖尿病的治療辦法？

經過深入研究和實踐，將幹細胞移植這一國際先進技術運用到糖尿病的治療上，成為新的干預策略，正確了解、正確認識這一技術十分重要。

而間充質幹細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）因為其來源充足和良好的免疫調節功能，似乎能夠為糖尿病的治療提供幫助。 MSCs可以從骨髓、臍帶、脂肪、臍血、胎盤、外周血、脂肪中發現，不同來源的MSCs具有的特性不盡一致，也並不是各種來源的MSCs均可分化為胰島素分泌細胞且用於治療糖尿病。為此，本公號將陸續整理推出，關於不同來源間充質幹細胞用於治療糖尿病臨床研究的部分實例，僅供參考。

本期咱先從在臨床研究應用廣泛被關注的臍帶間充質幹細胞說起

臍帶間充質幹細胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是指存在於新生兒臍帶組織中的一種多功能幹細胞，具有較高的分化潛能，可向多個方向進行分化。它在骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經、肝、內皮和心肌等組織工程方面具有廣闊的臨床應用前景。有研究報道從人臍帶中分離出MSCs，且細胞含量、增殖能力優於骨髓MSCs，免疫原性比骨髓MSCs低 ，並且具有取材方便，無倫理學爭議等優點，因此越來越受到研究工作者們的關注。

兩項臨床研究統計結果提示治療成效整體積極：

①臍帶間充質幹細胞治療1型糖尿病遠期療效觀察

青島大學附屬醫院內分泌科於2010年10月至2011年10月成功開展了3例異體人臍帶MSCs靜脈輸注治療1型糖尿病，取得了較為滿意的臨床效果，報道如下：

患者1，女性，23歲，因發現血糖高1年余於2010年10月22日以1型糖尿病入本院。患者既往健康，無糖尿病家族史。胰島素用量0.13 U kg-1d-1，體重指數23.51 kg/m2，腰臀比0.74。HbA1C 9.3%，平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)3.9，空腹C肽1.78 ng/ml，0.5h C肽2.53 ng/ml，1h C肽3.46 ng/ml，2h C肽3.58 ng/ml，C肽曲線下面積6.10 ng·ml－1·h，胰島相關自身抗體GAD、IAA、ICA、尿微量白蛋白、尿酮體均為陰性。眼底檢查、血管超聲、肌電圖均未見明顯異常。入院後給予胰島素皮下注射降糖治療及MSCs靜脈輸注，細胞數細胞數4×105/kg，輸注後無明顯不適。之後皮下注射胰島素用量逐漸減少，至幹細胞治療後3個月停用胰島素。2012年順利妊娠、分娩1名健康女嬰，妊娠期間及分娩前後血糖平穩，未應用胰島素治療。2014年血糖再次升高，開始小劑量胰島素治療。幹細胞治療後4.5年複查見，患者胰島素用量0.16U kg-1d-1，HbA1C 5.7%，MAGE 4.1，空腹C肽1.75 ng/ml，0.5h C肽2.47ng/ml，1h C肽3.39ng/ml，2h C肽3.57 ng/ml，C肽曲線下面積6.00 ng·ml-1h。余指標較前無明顯變化。無糖尿病併發症出現。

患者2，男性，39歲，因體重下降3個多月，口乾、多飲半個多月，於2011年10月28日以LADA入本院。患者既往健康，無糖尿病家族史。胰島素用量0.23U kg-1d-1，體重指數24.22kg/m2，腰臀比0.90。HbA1C 6.5%，MAGE 3.7，空腹C肽1.18 ng/ml，0.5hC肽1.80 ng/ml，1h C肽3.42 ng/ml，2h C肽4.86ng/ml，C肽曲線下面積6.19 ng·ml-1h，胰島相關自身抗體GAD、IAA、ICA均為陽性。尿微量白蛋白、尿酮體均為陰性。患者無明顯肢端麻木、疼痛、冷感等自覺癥狀，肌電圖示神經源性損害(輕度)，考慮為早期糖尿病性周圍神經病變。眼底檢查、血管超聲均未見明顯異常。入院後給予胰島素皮下注射降糖治療及MSCs靜脈輸注，細胞數4×105/kg，輸注後無明顯不適。之後皮下注射胰島素用量逐漸減少，幹細胞治療後3個月停用胰島素。2013年血糖再次升高，開始小劑量胰島素治療。幹細胞治療後3年複查見，患者胰島素用量0.06U kg-1d-1，HbA1C 5.5%，MAGE3.6，空腹C肽2.20 ng/ml，0.5hC肽1.94ng/ml，1hC肽4.01 ng/ml，2h C肽5.42ng/ml，C肽曲線下面積7.24ng ml-1h。胰島相關自身抗體GAD、IAA、ICA均轉為陰性。患者仍無明顯肢端麻木、疼痛、冷感等自覺癥狀，複查肌電圖恢復正常。余指標較前無明顯變化，無其他糖尿病併發症出現。

患者3，男性，55歲，因發現血糖升高20餘年，伴視物模糊6年於2011年11月6日以1型糖尿病、糖尿病性視網膜病變入本院。患者既往高血壓病病史19年，冠心病病史10年，無糖尿病家族史。胰島素用量0.33U kg-1d-1，體重指數26.22 kg/m2，腰臀比0.90。HbA1C 8.6%，MAGE 10.9，空腹C肽5/kg，輸注後無明顯不適。幹細胞治療後4年複查見，患者血壓平穩，無胸悶、胸痛，胰島素用量0.31U kg-1d-1，HbA1C 6.0%，MAGE 5.4，空腹C肽眼底檢查見視網膜滲出明顯減輕。余指標較前無明顯變化，無其他糖尿病併發症出現。

本研究中病例1、病例2均在糖尿病發病1年左右行幹細胞治療，達到明顯的保護殘存胰島功能、減少胰島素用量、預防併發症的效果。病例3接受幹細胞治療時病史已達16年，血糖波動幅度大，胰島功能已接近喪失，已出現明顯的糖尿病性視網膜病變，其進行幹細胞治療後胰島功能無明顯改善考慮與給予幹細胞治療時的病史過長有關。這也提示幹細胞治療應及早進行，以期獲得最大程度的對殘存胰島功能的保護。

②臍帶間充質幹細胞移植治療2型糖尿病的療效觀察

30例患者均為2011年2月至2011年12月武警總醫院住院的2型糖尿病患者，其中男18例，女12例，平均年齡為(40±5)歲，糖尿病病程平均為(5±2)年。

這些2型糖尿病患者經臍帶間充質幹細胞治療三個月後，糖化血紅蛋白由(8.07±1.02)%降低至(6.90±1.10)%;空腹C肽和餐後2h的C肽由(1.27±0.81)pmol/L和(3.43±2.03)pmol/L升高為(2.01±1.35)pmol/L和(4.16±2.23)pmol/L;空腹血糖和餐後2h血糖從移植前的(8.54±2.61)mmol/L和(13.70±3.20)mmol/L降低為(7.13±1.81)mmol/L和(10.30±2.71)mmol/L,所有使用胰島素治療的21例患者中,胰島素減量超過50%的為11例,有1例完全停用胰島素,其餘9例患者均有不同程度的減少;

採用口服藥治療的9例患者中，口服藥減量50%以上的為6例，其餘3例口服劑量不變，術後血糖出現波動現象，但整體呈下降趨勢。經隨訪及複診檢查，30例患者治療後均無出現副作用，本研究結果闡明臍帶間充質幹細胞移植3個月後，能夠改善患者的HbAlc水平，促進內源性胰島素分泌的增加，明顯降低了空腹和餐後血糖，臍帶間充質幹細胞治療糖尿病，是一種安全有效的治療方法。

③靜脈回輸臍帶間充質幹細胞對II型糖尿病的長期治療效果和安全性研究

2016年7月，山東青島大學附屬醫院幹細胞研究中心發表在《EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 》的一項關於臍帶間充質幹細胞可以改善II型糖尿病的研究中表明：輸注臍帶間充質幹細胞能夠有效控制II型糖尿病患者的血糖水平。

此項研究收集61名根據臨床標準診斷為2型糖尿病的患者，包括33名男性和28名女性，年齡在42-63歲之間，隨機分為兩組：1組為實驗組：基礎治療+臍帶間充質幹細胞靜脈輸注兩次，每次間隔四周 ；2組為對照組：基礎治療+生理鹽水，每次間隔四周。在36個月的隨訪期間，與注射生理鹽水組相比，回輸臍帶間充質幹細胞組的空腹血糖水平、餐後血糖水平、糖化血紅蛋白等評估胰島細胞功能的指標改善， 2型糖尿病併發症的發生率降低；實驗組和對照組均無急性或慢性不良反應。

結果顯示降低了II型糖尿病患者對胰島素和口服降糖葯的需求，並且改善胰島β細胞的功能並減少糖尿病併發症的發生，說明臍帶間充質幹細胞對II型糖尿病安全有效。雖然確切的作用機制尚未闡明，但利用臍帶間充質幹細胞輔助II型糖尿病的治療將得到更好的治療效果，為II型糖尿病的治療提供一種選擇。

參考文獻：略

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