精準醫療與腫瘤免疫治療伴隨診斷
譚曙光，博士，中國科學院微生物研究所副研究員，中國免疫學會青年工作委員會委員，曾榮獲第七屆中國免疫學會青年學者獎。主要研究方向為腫瘤免疫檢查點抗體藥物的作用機制，抗體藥物篩選及功能評價，以及機體對病原微生物感染的T 細胞免疫應答規律和保護機制研究。以第一/ 通訊作者發表了包括Nature Communications、Cell Research、the Journal of Immunology 等在內的SCI 研究論文10 余篇。
自有史料記載以來，腫瘤的印記就伴隨著人類歷史。腫瘤防治一直是醫學發展的重點方向。尤其進入20世紀，在科學界和產業界幾十年如一日的不懈努力下，手術治療、放療、化療、靶向治療等多種手段得到了廣泛發展，使得一部分腫瘤患者的生存期和生活質量得到了一定的提高。然而，在人們心目中，多數惡性腫瘤仍然是不治之症。直到近年來，通過調動機體免疫系統達到抑制甚至清除腫瘤的免疫治療手段取得了突破性進展，其在多種腫瘤中都表現出了良好的治療前景，能夠顯著抑制腫瘤生長，延長患者生存期，給腫瘤治療帶來了一場革命性的突破。
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腫瘤免疫檢查點阻斷療法的臨床突破和伴隨診斷
機體免疫系統包括天然免疫和獲得性免疫兩部精準醫療與腫瘤免疫治療伴隨診斷分，獲得性免疫主要由體液免疫和細胞免疫組成。主要由CD4+ T細胞和CD8+ T細胞組成的細胞免疫被認為是機體抗腫瘤免疫的主要組成部分。T細胞一方面通過其激活型受體分子的活化發揮「清除」腫瘤細胞的作用，另一方面，通過表達一系列抑制型調節分子，對免疫應答產生負反饋信號，以阻止免疫系統過度激活而造成嚴重的副反應。這類能夠調控T細胞活性的激活型或抑制型受體/配體分子也被稱為免疫檢查點分子（immune checkpoint molecules）。腫瘤也正是利用這種機制，通過在腫瘤微環境中誘導上調錶達抑制型免疫檢查點分子或其配體，使免疫細胞活性顯著降低，使其不能夠有效清除腫瘤細胞，進而達到逃逸機體免疫監視的作用。通過單克隆抗體來特異性阻斷抑制型免疫檢查點分子與配體之間的相互作用，打破腫瘤的免疫耐受，釋放機體腫瘤特異性T細胞的活性，使T細胞能夠發揮清除腫瘤細胞的作用，這類治療方法被稱為腫瘤免疫檢查點抗體阻斷療法。
目前，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了6個免疫檢查點抗體藥物上市，包括1個細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4） 抗體（ 易普利姆瑪，ipilimumab），2個程序性死亡受體-1（PD-1） 抗體［ 納武單抗（nivolumab） 和派姆單抗（pembrolizumab）］，以及3個程序性死亡受體配體1（PD-L1）抗體［阿特珠單抗（atezolizumab）、durvalumab和avelumab］（ 表1）。大量臨床研究表明，這些抗體能夠對多種惡性腫瘤，尤其是實體腫瘤具有顯著的治療效果，批准的適應證包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌等10餘種惡性腫瘤。然而，臨床研究表明，免疫檢查點抗體在不同腫瘤中的響應率存在較大差異，其治療效果受到多重因素的影響。目前已知PD-1抗體在不同腫瘤中的客觀緩解率（ORR）差異顯著，其在霍奇金淋巴瘤中的ORR可以達到66% ～ 95%，而在非小細胞肺癌等腫瘤中的ORR僅20% ～ 50%。目前，這些抗體藥物與相應靶點相互作用的分子基礎已經較為明確，然而，對於其臨床效應機制仍存在較多尚未闡明的科學問題。伴隨診斷是與特定藥物的臨床應用相關聯的一類體外診斷技術，主要通過檢測對某種特定藥物臨床反應具有相關性的基因、蛋白等生物標誌物的水平或特徵，在不同類型的疾病人群中篩選出最佳用藥人群，有針對性地進行個體化醫療。在腫瘤免疫檢查點抗體阻斷治療的臨床實踐中，一個重要的科學問題在於，是否存在一些伴隨診斷分子標識能夠預測具體的個體或群體會通過免疫檢查點阻斷療法獲益，這對於提高腫瘤免疫檢查點阻斷療法的治療效率具有重要意義，同時也是當前精準醫療發展的重要方向之一。
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腫瘤免疫治療相關分子標識及其應用價值
影響腫瘤免疫檢查點阻斷療法治療效果的因素非常複雜，目前人們還沒有完全清楚到底哪些因素決定了某些個體或群體對於某種免疫檢查點抗體具有明確的治療效果。要想弄清楚免疫檢查點阻斷療法是否能夠對某種腫瘤或特定群體產生效應，首先需要了解腫瘤微環境的免疫狀況。免疫檢查點阻斷療法並不是從無到有地「創造」腫瘤特異性T細胞免疫反應，而是對已經存在於體內的、功能被抑制的腫瘤特異性T細胞的活性進行調節，使其恢復抗腫瘤活性。因此，對於免疫檢查點阻斷療法產生響應的一個重要基礎在於，在腫瘤微環境中存在腫瘤特異性T細胞的浸潤，且這些T細胞功能抑制性與一定的免疫檢查點分子的表達具有顯著相關性。同時，腫瘤微環境中的腫瘤細胞或其空間結構能夠允許T細胞與其相互作用，腫瘤細胞對T細胞效應具有一定的敏感性。圍繞這些作用的理論基礎，目前已經發現了一些與腫瘤免疫檢查點阻斷抗體治療效應具有一定相關性的檢測手段和分子標識（圖1）。
2.1 腫瘤微環境中PD-L1 的表達
在腫瘤微環境中，T細胞與腫瘤細胞相互作用時，能夠分泌大量細胞因子以發揮效應，其中IFN-γ是主要的效應因子之一，IFN-γ等的分泌能夠誘導腫瘤細胞上調PD-L1的表達，進而通過與T細胞表面的PD-1相互作用，激活PD-1抑制性信號，使T細胞活性受到抑制，腫瘤細胞得以逃逸T細胞的作用而不被清除，這是腫瘤逃逸機體免疫應答的一個重要機制。因此，通過組織染色對腫瘤微環境PD-L1表達的檢測可為以PD-1/PD-L1信號為靶點的阻斷療法提供重要參考信息。
目前，美國FDA已批准了多個PD-L1伴隨檢測試劑，包括VENTANA PD-L1（SP142）用於阿特珠單抗，VENTANA PD-L1（SP263） 用於durvalumab，IHC22C3 pharmDx用於派姆單抗，IHC 28-8 pharmDx 用於納武單抗等的臨床伴隨診斷。關於PD-L1的表達與免疫檢查點阻斷治療效果相關性最為顯著的例子是2017年美國FDA批准的durvalumab抗體與VENTANA PD-L1（SP263）表達檢測聯合用於膀胱上皮癌的治療。臨床研究表明，PD-L1表達陽性個體中對durvalumab抗體治療的ORR（46%）顯著高於PD-L1表達陰性的病人（22%），進一步優化檢測標準之後（以≥25% PD-L1表達陽性腫瘤細胞為選擇界限），durvalumab在PD-L1陽性病例中的ORR為46%，而在PD-L1陰性病例中的ORR為0。對近期191例病例的追蹤分析表明，durvalumab在PD-L1陽性個體中ORR（27.6%）顯著高於PD-L1陰性病例（5.1%）。然而，現有研究資料對PD-L1表達情況與其他幾種PD-1/PD-L1抗體治療效果之間的相關性並未完全明確，不同研究之間存在較大差異，不僅如此，相當比例的腫瘤微環境PD-L1 表達陰性病例能夠對PD-1/PD-L1 阻斷療法有積極的臨床響應。這些研究結果表明，PD-L1表達水平與PD-1/PD-L1阻斷療法治療效果之間的相關性需要進一步研究，可能存在其他因素影響其治療效果。
造成這種現象的原因非常複雜，一方面，不同研究所用PD-L1檢測抗體不同，PD-L1表達陽性的界定標準也各不相同，而且這種基於組織染色的檢測方法會由於腫瘤細胞PD-L1空間表達差異會導致對同一份樣本用不同檢測試劑可能出現不同結果。另一方面，PD-L1的表達可能只是影響PD-1/PD-L1阻斷治療效果的其中一個因素，PD-1/PD-L1阻斷療法產生臨床效應涉及多個方面，在治療過程中T細胞其他抑制性分子代償性表達，免疫細胞增殖、代謝及細胞因子分泌相關的其他因素造成的T細胞功能抑制等，可能都會影響其治療效果。不僅如此，腫瘤細胞可能存在其他免疫逃逸策略，以逃避T細胞激活後產生的腫瘤殺傷作用。腫瘤免疫檢查點阻斷療法的臨床研究過程中暴露了諸多科學問題，其臨床治療效果的影響因素可能非常複雜，目前人們所知道的可能還只是冰山一角。
2.2 腫瘤微環境中其他免疫檢查點分子表達
PD-1/PD-L1在腫瘤臨床治療中的成功應用提示PD-1/PD-L1信號是腫瘤免疫逃逸的主要因素之一，然而一些研究發現，腫瘤免疫逃逸進程還有其他抑制型免疫檢查點分子的參與，而靶向不同免疫檢查點聯合治療可能會提高腫瘤治療的效率[23-25]。對黑色素瘤病人來源的腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）與外周淋巴細胞中一些免疫調控分子基因表達譜進行分析表明，TIL中的CD8+ T細胞中，CTLA-4、CD160、2B4、LAG-3、PD-1等分子的表達水平顯著高於外周血CD8+ T細胞，且TIL中的腫瘤抗原特異性CD8+ T細胞中LAG-3和CTLA-4的表達水平也顯著高於外周血中的腫瘤特異性CD8+ T細胞，整個抑制性分子的表達譜也更為複雜。在小鼠腫瘤模型中的研究表明，單獨應用抗TIGIT及TIM-3等免疫檢查點分子治療能夠對多種腫瘤產生顯著抑制效果，而且聯合抗PD-1/PD-L1治療能夠顯著提高抗PD-1/PD-L1的腫瘤抑制效果。研究還發現，PD-1抗體治療過程中經常伴隨著其他抑制型免疫檢查點分子的代償性表達上調，尤其是TIM-3分子的高表達，進而逆轉抗PD-1治療對免疫微環境的激活作用，而這些抑制型免疫檢查點分子在抗PD-1治療過程中的高表達可能是造成抗PD-1 治療無效的重要因素之一。同時，小鼠腫瘤模型中的研究發現，單獨進行抗PD-1、CTLA-4或LAG-3等治療均會出現其他抑制型免疫檢查點分子的代償性表達上調。這些研究提示，靶向多種抑制型免疫檢查點分子不僅能夠顯著降低抗PD-1/PD-L1治療逃逸，同時能夠顯著提高腫瘤免疫治療的響應率和有效率。目前，已經有多種靶向抑制型或激活型免疫檢查點分子的抗體或小分子藥物開展臨床研究，尤其是不同免疫檢查點靶向性藥物的聯合應用，已經成為腫瘤免疫檢查點療法的重要方向之一。不僅限於不同的免疫檢查點分子抗體藥物間的聯合應用，目前發現抗PD-1/PD-L1 與溶瘤病毒、化療藥物及靶向藥物等聯合應用也能夠顯著提高其臨床響應率和有效率。
然而，抗免疫檢查點分子聯合治療的伴隨診斷研究已經落後於其臨床試驗的步伐。對於不同免疫檢查點分子或其配體/受體表達水平的檢測，不僅能夠有助於抗腫瘤免疫檢查點治療策略的選擇，而且對於特定抗免疫檢查點治療效果預測可能會有一定的指示作用。
2.3 腫瘤突變水平和腫瘤變異新抗原丰度
腫瘤發生髮展的一個重要特徵是腫瘤細胞在基因水平發生廣泛變異。而基因水平的一些變異反映到蛋白水平變化的「產品」能夠被細胞內免疫蛋白酶進一步加工，並被主要組織相容性複合體（MHC）分子呈遞到腫瘤細胞表面，進而被機體高度多樣性的T細胞所識別，從而被免疫系統清除。這些由於突變產生的新的抗原被稱為腫瘤變異新抗原（neoantigen），新抗原具有高度的腫瘤特異性，是機體免疫系統清除腫瘤的重要識別標識。多個研究表明，腫瘤突變水平，尤其是新抗原丰度，與腫瘤免疫檢查點治療效果具有顯著的相關性。
Alexandrov等的研究表明，不同腫瘤的突變水平具有顯著差異，總體而言，實體瘤突變水平要顯著高於血液腫瘤。通過對黑色素瘤及非小細胞肺癌等腫瘤免疫檢查點阻斷療法的研究，發現腫瘤外顯子突變水平與免疫治療效果具有顯著相關性。存在突變越多的病例，能夠更好地對易普利姆瑪和納武單抗的治療產生積極反應。不僅如此，研究發現，新抗原特異性T細胞頻率在抗PD-1治療後顯著提高，提示這些新抗原特異性T細胞可能在抗PD-1治療後的抗腫瘤免疫過程中發揮了重要作用。近期的兩個研究同時發現，為腫瘤病人分別接種其自身腫瘤突變產生的新抗原，能夠激發患者體內產生大量新抗原特異性T細胞，患者腫瘤得到顯著抑制，病情得到有效緩解。這些研究表明，新抗原對於腫瘤治療具有重要價值。體內預存的新抗原丰度直接影響腫瘤免疫治療的效果，更多新抗原預示著體內可能存在更多的腫瘤特異性T細胞，這些T細胞恰恰是腫瘤免疫檢查點阻斷療法產生效應所需要的。
然而，腫瘤突變水平和新抗原丰度對於免疫檢查點阻斷療法的預測效果目前尚未得到廣泛驗證，多方面因素限制了其應用。第一，腫瘤突變並不必然都產生新抗原，新抗原的預測和鑒定技術仍然存在諸多困難，突變產生一個新表位的預測和鑒定過程非常複雜，而且對於多數人類白細胞抗原（HLA）分子限制性T細胞表位預測的準確度並不高，直接限制了該方法的實際應用。第二，突變產生的新抗原的存在並不必然意味著特異性T細胞的存在，即使存在一定水平的新抗原特異性T細胞，這些T細胞是否會對免疫檢查點阻斷抗體敏感併產生積極的效應仍然需要其他指標的檢測，發揮效應可能還需要其他因素的輔助作用，包括免疫檢查點分子表達水平、T細胞活化相關基因轉錄調控以及腫瘤微環境中相關基因的表達情況等。第三，不同個體發生的腫瘤突變位點及相應HLA限制性變異新表位差異顯著，難以發現對某種腫瘤廣泛適用的突變基因或位點，相關檢測分析具有高度的個體化特徵。因此，腫瘤突變水平和變異新抗原的檢測在腫瘤免疫治療中的應用仍有許多需要突破的技術限制。
腫瘤變異新抗原產生T細胞免疫效應的前提在於這些抗原能夠在抗原呈遞細胞內正確加工並被呈遞到細胞表面，然而研究提示在T細胞抗原呈遞中發揮關鍵作用的HLA相關基因表達異常可能是腫瘤逃逸免疫檢查點相關治療的一個重要因素。通過對頭頸鱗狀細胞癌基因表達譜的分析，發現7% ～ 11%的病例存在HLA-A/B分子相關基因的表達異常。而在黑色素瘤和肺癌病例當中的研究發現，HLA-I類分子相關基因表達異常，尤其是β2m的突變或缺失，在抗CTLA-4或抗PD-1治療無效的病例中出現的頻率顯著高於對抗CTLA-4或抗PD-1治療敏感人群，表明抗原呈遞功能的缺失可能是造成對抗CTLA-4或抗PD-1治療產生逃逸的關鍵因素之一。腫瘤變異新抗原及其T細胞免疫的產生依賴於完善的抗原呈遞功能，因此，對於與抗原呈遞功能相關基因的檢測也是評價免疫檢查點靶向治療敏感性的重要方面。
2.4 腫瘤微環境基因表達譜分析
儘管PD-L1表達對PD-1/PD-L1阻斷療法具有一定的預測效果，然而在腫瘤微環境下，免疫細胞與腫瘤細胞間的相互作用以及免疫細胞產生效應相關因素遠比PD-L1的表達要複雜得多，因此，對腫瘤微環境中免疫相關基因轉錄水平的檢測能夠得到更為全面的信息，有助於系統了解腫瘤微環境對腫瘤免疫檢查點阻斷治療的敏感性。
T細胞主要通過其分泌的多種細胞因子發揮抗腫瘤效應，其中IFN-γ 是T細胞主要的效應因子之一。研究發現，抗CTLA-4治療無效的病人當中廣泛存在IFN-γ相關基因的突變或缺失，說明IFN-γ信號通路相關基因缺陷可能與原發性抗CTLA-4免疫逃逸有關。IFN-γ同時也是誘導T細胞負反饋信號的主要因子，其能夠誘導腫瘤細胞等上調PD-L1的表達，而PD-L1與T細胞表面的PD-1相互作用能夠活化PD-1的抑制性信號，從而使T細胞活性受到抑制。腫瘤細胞利用這種機制，逃逸機體的免疫監視功能。不僅如此，小鼠腫瘤模型中的研究還發現，在抗CTLA-4治療無效的個體中，持續的IFN信號刺激下腫瘤會出現PD-L1依賴的或非PD-L1依賴的獲得性抗CTLA-4免疫逃逸。持續的IFN-II能夠促使腫瘤出現STAT1相關表觀基因組變化，並進一步上調受IFN激活調控相關基因表達以及多種抑制性免疫檢查點分子的表達。因此，在免疫檢查點相關治療過程中IFN相關基因的檢測可能對於治療效果評價及後續治療方案選擇具有一定參考價值。近年來，通過對腫瘤微環境一系列T 細胞活性相關分子RNA表達譜的分析使得人們能夠對腫瘤免疫微環境的整體狀況有更為深入的了解，同時這些信息的發掘也為腫瘤免疫治療效果預測提供了重要參考。
Ayers 等、Nielsen等對派姆單抗治療的不同腫瘤患者群體進行了追蹤研究，通過NanoStringnCounter技術平台對680個腫瘤細胞和T細胞相關基因的RNA表達水平進行定量分析，發現高表達基因多數與IFN-γ信號具有一定相關性。進一步研究發現，這些免疫相關基因的表達水平與派姆單抗治療後的臨床獲益具有一定相關性，同時還發現該研究中所分析獲得的與抗原呈遞、趨化因子表達、細胞毒性作用活性、獲得性免疫耐受等相關基因表達譜特徵是抗PD-1 治療臨床獲益所必要的條件，然而大量不表現該基因表達譜特徵的臨床獲益病例的存在表明，只滿足這些基因表達譜特徵可能還是不夠的。目前，默克公司已經開展了該技術用於派姆單抗的臨床研究，更大樣本量的數據可能會為基因表達分析預測抗PD-1治療效果方面提供更為科學全面的信息。
2.5 對於其他影響免疫應答因素的檢測
腫瘤微環境中PD-L1表達檢測、腫瘤突變水平和腫瘤變異新抗原丰度、腫瘤微環境基因表達譜分析已經在免疫檢查點阻斷療法的臨床研究中展現了一定的前景。在腫瘤微環境中針對腫瘤細胞或免疫細胞，以及腫瘤細胞/免疫細胞間相互作用來治療癌症的這一思路下，還有其他許多方法可以對其進行特徵分析，如T細胞受體（TCR）基因多態性特徵分析、T細胞表型及功能特性流式細胞多因素檢測分析、血清學分子標識檢測、TCGA腫瘤亞型檢測分析和單細胞轉錄組分析等。然而，這些檢測技術和手段並未得到充分的臨床驗證，需要更多的臨床研究對其進行系統評價。
近年來，腫瘤微環境中一些細胞亞群被發現對維持微環境中的免疫抑制具有重要作用，其中骨髓源抑制性細胞（MDSCs）在多種腫瘤的抑制性免疫微環境的產生和維持中發揮了關鍵作用。MDSCs是一類具有免疫調節活性的髓系細胞，主要包括粒細胞性MDSCs和單核細胞性MDSCs，具有廣泛的免疫調節能力。研究發現，MDSCs被募集到腫瘤微環境後，能夠通過STAT3信號介導精氨酸酶以及誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）的表達，進而通過釋放活性氧（ROS）而消耗腫瘤微環境中T細胞功能相關營養成分，分泌抑制性細胞因子而誘導免疫腫瘤微環境的抑制。研究發現MDSCs頻率與抗CTLA-4治療黑色素瘤臨床獲益成負相關，而對抗CTLA-4治療無效的黑色素瘤病例進行二線抗PD-1治療的臨床研究中發現，高頻率MDSCs的存在與抗PD-1治療無效具有一定相關性，這表明MDSCs是腫瘤免疫耐受的重要組分，對抗免疫檢查點相關治療具有重要影響。在頭頸鱗狀細胞癌小鼠模型研究中發現，低劑量的MDSCs抑製劑能夠顯著提高T細胞活性併產生一定的腫瘤抑制效果，而聯合PD-L1抗體治療能夠顯著提高PD-L1抗體的腫瘤抑制活性，這表明抑制MDSCs功能可能對於提高抗PD-1/PD-L1腫瘤免疫治療具有重要作用。因此，對腫瘤微環境中這些抑制性細胞亞群的檢測，可能對腫瘤免疫檢查點相關治療手段選擇及預後提供重要參考。
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腫瘤免疫檢查點治療分子標識研究展望
目前，儘管腫瘤免疫檢查點療法在部分腫瘤中取得了積極的臨床治療效果，然而其臨床響應率的提高和更加精準有效的臨床應用仍面臨著諸多困難，造成這種現狀的原因既包括腫瘤微環境的客觀複雜性，也包括對有效的抗腫瘤免疫認識的局限性。腫瘤免疫治療的伴隨診斷是提高腫瘤治療效率的客觀需求，而這正是科學界和產業界努力尋求解決手段的源動力，在這個過程中需要重點關注的一些關鍵科學問題包括以下幾個方面。
①對於不同的免疫檢查點阻斷療法（抗CTLA-4、抗PD-1或抗PD-L1），其產生效應的先決條件是是否具有相關性。不同免疫檢查點分子具有不同的表達譜，且效應機制具有顯著差異。即使是抗PD-1和抗PD-L1 兩種靶向治療手段，其效應機制也不盡相同，尤其近年來發現PD-1 在腫瘤細胞和巨噬細胞中的表達及其在腫瘤發生髮展中具有新的作用機制。不僅如此，免疫檢查點阻斷療法應用過程中可能會發生其他抑制性分子信號代償性發揮抑制作用，使腫瘤細胞能夠逃逸某特定免疫檢查點阻斷療法，而不同免疫檢查點之間代償性抑制T細胞的機制目前尚未完全明晰。
②針對同一個免疫檢查點，是否存在特定的分子標識和檢測標準能夠對同一靶點的不同抑製劑具有廣泛的參考價值。目前，在抗PD-1或抗PD-L1的腫瘤免疫治療伴隨診斷研究中，不同抗體藥物相應的檢測抗體往往不同，檢測標準也有所差異。對於同一檢測抗體和檢測標準能否適用於同一靶點的不同抗體藥物，甚至不同靶點的不同抗體藥物這樣的問題，目前仍缺乏相關的研究證據。現有研究表明，針對PD-1/PD-L1靶點的不同抗體藥物之間，其結合靶點的分子基礎具有顯著差異，與相應靶點的結合動力學也各不相同，且不同抗體藥物IgG亞型也有所差異，因此，腫瘤微環境對同一靶點的不同抗體藥物響應可能存在差異，而這些因素對於是否能夠發現廣泛適用的分子標識是一個嚴峻挑戰。
③腫瘤聯合免疫治療是伴隨診斷髮展的重要方向和新的挑戰，是腫瘤免疫治療的重要發展方向，其包括免疫檢查點阻斷治療與放化療或靶向治療的聯合、不同免疫檢查點治療的聯合、腫瘤免疫檢查點阻斷治療與基因工程化改造免疫細胞治療的聯合、腫瘤免疫檢查點療法與疫苗的聯合等。腫瘤免疫聯合治療已經在臨床上表現出良好的治療效果，在多種腫瘤治療研究中都顯著提高了響應率和生存期，不同的治療手段形成了對腫瘤微環境的多重干預，因此， 伴隨診斷可能需要更多的相關信息予以應對。
④激活型免疫檢查點抗體治療的臨床應用是對現有抑制型免疫檢查點阻斷抗體治療的有效補充，也是伴隨診斷研究需要重點解決的關鍵問題之一。激活型免疫檢查點抗體能夠直接激活T 細胞活性，這些激活信號有些與抑制型免疫檢查點信號具有相關性，有些與抑制型免疫檢查點信號相對獨立。目前在開展臨床研究的激活型免疫檢查點抗體多數與抑制型免疫檢查點阻斷抗體進行聯合應用，因此，在兩種不同類型免疫檢查點抗體共同或分別作用下腫瘤微環境的分子標識發現對於聯合治療的時間、劑量及治療次序等的選擇都具有重要意義。
以上關鍵問題的解答不僅能夠推動腫瘤免疫治療的臨床應用效率，同時意味著巨大的經濟和社會效益，因此，需要學術界和產業界的共同努力才能取得實質性突破。
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總 結
免疫治療對於腫瘤治療的影響重大而深刻，然而目前臨床獲益腫瘤類型及人群仍相當有限，這一領域的發展方興未艾，一系列重要的科學問題亟待解決。這些問題的解決既是精準醫療的重要命題，也是推動精準醫療發展的主要動力。精準的腫瘤免疫治療離不開有效的伴隨診斷，而伴隨診斷的發展勢必推動腫瘤免疫治療更大範圍內實現其臨床價值。目前，腫瘤免疫治療相關的伴隨診斷研究仍處於起步階段，仍存在眾多的科學問題，其診斷效率的提高在於特異性分子標識的發現，而腫瘤免疫治療伴隨診斷的分子標識的發現需要在全面系統地認識腫瘤微環境基礎之上才有可能實現，在此過程中需要應用多種新技術新方法。總而言之，腫瘤免疫治療伴隨診斷面臨重大需求，未來發展道路需要更多開放式思維和開創性技術手段，腫瘤免疫治療伴隨診斷髮展任重道遠。
全文刊登於《生物產業技術》2018年第2期
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