抗血管生成藥物增強免疫治療效果：機會與挑戰

免疫檢查點抑製劑（ICB）是當下的腫瘤乃至整個醫藥界最熱門的治療藥物，在我之前的文章中就預測到2022年（可能更靠前）時，施貴寶與默沙東的兩大ICB就會突破百億美金。

作為抗血管生成藥物的推廣者，早在15年，也就是免疫治療大熱的那一年，筆者第一次在研讀ASCO會議關於免疫治療的ppt時，就發現ICB事實上和抗血管藥物有著驚人的相似：都不是直接殺死腫瘤而是針對腫瘤微環境的藥物。抗血管這種突破性的設計當年曾讓DNA結構的發現者詹姆斯沃森驚呼：Folkman找到了治癒腫瘤的方法！

儘管抗血管治療並未「戰勝」腫瘤，但是確實開創了一個新的領域，我把它稱為靶向葯中的」普葯「。這個普並非普通，而是普遍的意思。截止2017年底，抗血管生成藥物的代表，也是最成功的一個，貝伐珠單抗在全球獲批的適應症達到7個，這還不包括未獲得適應證獲得指南推薦的，包括血管肉瘤等。由此可以看出，對於微環境的控制，是一條正確的道路。

而免疫治療在此基礎上發揚光大，自14年上市至今，國際上5個ICB共獲得的適應症包括：非小細胞肺癌，頭頸鱗癌，典型霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，胃癌，默克爾細胞癌，黑色素瘤，腎癌，肝癌，結直腸癌，默沙東的Keytruda更是獲得了MSI-H腫瘤的適應症，成為第一個依據腫瘤生物學特性而非瘤種獲批的適應症，可謂風光無限。

本月初，Nivo聯合Ipi單抗，完全戰勝了當前晚期腎癌的標準治療方案，結果發表在NEJM上

但是，仍有50-80%的患者未能從ICB中獲益，並且有相當一部分患者會遭受嚴重的不良反應。事實上，至今仍未有強有力的數據解釋ICB完全不同於以往藥物的有效率的原因。

腫瘤微環境（TME）為一個乏氧，低Ph值，高組織間隙液壓的環境，這種環境會降低幾乎所有抗腫瘤藥物的活性，包括免疫治療。因此，TME的正常化有可能提高免疫治療的效果。

這篇於2018年3月發表在Nature Reviews Clinical Oncology上的文章從幾個方面闡述了這種可能存在的機制。

非正常的血管帶來的不良影響：腫瘤血管處於非正常化，帶來的腫瘤微環境剛才已經提過。這些特質所帶來的問題中，免疫抑制和遠處轉移是本文主要關注的。

免疫抑制作用：腫瘤免疫由組織原位的，血源性的，腫瘤滲透的免疫細胞來執行。為了滲透並結合至腫瘤中，免疫細胞必須進入腫瘤血管，黏附於內皮上，並穿過血管壁。而VEGF可以通過調控免疫細胞和內皮細胞（EC）的黏附分子包括細胞間黏附分子1（ICAM1）與血管細胞黏附分子1（VCAM1）來控制免疫細胞進入腫瘤。其中較複雜的調控機制如下圖

如圖所示，血管生成因子如VEGF（血管內皮生長因子）與ANG2（血管生成素2），可以通過調控先天與後天的免疫細胞使他們著免疫抑制的方向發展。圖中紅色星星表示已知可以釋放VEGF的細胞，包括腫瘤細胞等。VEGF可以通過增加增強免疫細胞如T調控細胞，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和/或單核細胞的抑制功能來製造一個親腫瘤的微環境。這些細胞會繼續釋放VEGF與ANG2並因此激活自分泌與旁分泌通路。VEGF還可以直接抑制與腫瘤免疫相關的細胞毒T淋巴細胞（CTL）。此外，VEGF還可以直接促進髓系抑制性細胞（MDSC）的生成並提高他們在TME中的免疫抑制作用。更重要的是，在VEGF的暴露下，CTL成熟所必需的樹突狀細胞（DC），喪失了成熟與釋放抗原的能力。總之包括TAM等細胞在VEGF的作用下最終通過抑制CTL來達到建立一個親腫瘤的微環境的結果。

腫瘤相關EC也可以釋放PD-L1，通過結合到T細胞的PD-1來抑制其免疫作用。此外，腫瘤本身也會釋放諸如趨化因子，VEGF等促進免疫抑制細胞包括不成熟的DC細胞，調控T細胞等的聚集，最終都是以抑制CTL為目的。如下2圖所示

遠處轉移：血管生成因子可以促進腫瘤的轉移，其手段為使腫瘤的血管和淋巴管結構生化功能雙重異常。已有很多臨床研究，臨床前研究證實了抗血管生成治療可以減少轉移的發生率。

並且，動物模型研究發現VEGF可以通過上調ANG2的在EC中的表達以激活活化T細胞核因子（NFAT）通路來產生親腫瘤效應。從機制上說，ANG2可能通過阻斷周細胞與內皮細胞的聯繫來造成血管畸形。（眾所周知周細胞是通過調控內皮細胞來調控血管生成的）比如在Lewis肺癌造模中，轉基因的EC細胞過表達ANG2的小鼠會有內皮細胞完整性下降的現象，進而轉移現象增加。

因此，理論上同時抑制VEGF和ANG2會有臨床活性並且比單純抑制VEGF應該要好，在乳腺癌模型中已經證實了這一點。當然，雙抑制帶來的血管正常化可以增加其他藥物的療效，包括ICB。

需要注意的是，血管正常化的過程是短暫可逆的，如果過多的血管被「修剪」，則會導致血管正常化終止。在小鼠肝癌模型中發現，高劑量使用泛VEGF抑製劑索拉菲尼會導致細胞乏氧增加，趨化因子1（SDF1）介導的免疫抑制細胞聚集增加。在GBM的2個回顧性臨床研究中發現，低劑量（

血管正常化對免疫治療效果的影響：免疫治療的成功依賴於免疫細胞的聚集擴增和啟動抗癌活性，特別是在微環境中的CTL。抗血管治療可以上調T細胞聚集所必需的黏附分子，從而促進T細胞在多種腫瘤中的聚集（鼠實驗證實）。這也與免疫治療前幾天使用抗血管治療，發現在腫瘤中T細胞聚集增加，免疫治療效果好於單用免疫治療的臨床前研究一致。

上圖所示，血管正常化可通過一系列途徑使得免疫治療效果上升

總結：血管正常化同時引發的一系列機制，可以加強免疫治療的效果。儘管抗VEGF抑製劑的生物標誌物還未確定（免疫治療目前看來MSI和TMB是最有前景的），並且兩種藥物聯用帶來的花費令人擔心。但是其治療的潛質依然令人感到興奮

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