RET特異性抑製劑臨床試驗效果積極
▎葯明康德/報道
近日,Blueprint Medicines公司在美國癌症研究協會(AACR)2018年年會上宣布該公司開發的特異性RET受體抑製劑BLU-667在治療攜帶RET基因突變的癌症患者的臨床1期試驗中獲得積極結果。同時,BLU-667治療癌症的臨床前和臨床數據在《Cancer Discovery》上獲得發表。
RET受體酪氨酸激酶是在包括非小細胞肺癌(NSCLS)、甲狀腺髓樣癌(MTC)等多種癌症中出現的致癌基因。目前還沒有針對RET的療法獲得FDA批准,已經獲得批准的多蛋白激酶抑製劑(MKIs)雖然能夠抑制RET的活性,但是它們可能因為脫靶效應而產生毒副作用,而且對RET活性的抑製程度有限。
BLU-667是Blueprint Medicines公司開發的強力RET特異性抑製劑,它專門靶向致癌的RET基因融合和突變,旨在提高對RET突變體的抑制同時降低脫靶效應。在體外試驗中,BLU-667對致癌RET變異和抗性突變的藥效是已經獲得批准的MKIs的10-10000倍。其中,RET-KIF5B融合變異是NSCLC患者中最常見的RET變異,對於這種變異,BLU-667的藥效是名為RXDX-105的MKI的20倍。
體外實驗表明,BLU-667對RET的特異性是VEGFR-2的88倍,而對VEGFR-2的抑制通常是毒副作用的主要原因。研究人員檢測了371種其它蛋白激酶,他們發現BLU-667對RET的特異性是絕大部分其它蛋白激酶(96%)的100倍以上。在RET導致的小鼠癌症模型中,BLU-667能夠強力抑制NSCLC、MTC和結直腸癌的生長,其中包括攜帶對MKIs產生抗性的腫瘤。
▲Blueprint Medicines公司處於臨床階段的研發管線(圖片來源:Blueprint Medicines官方網站)
在名為ARROW的臨床1期試驗中,53名患者接受了劑量遞增的BLU-667治療。這些患者包括19名NSCLC患者、29名MTC患者和5名其它實體瘤患者。在53名患者中有27名接受過MKIs治療,有18名患者接受過免疫療法治療。
臨床試驗的中期放射學檢測結果表明,84%攜帶RET變異實體瘤、並且病灶可以被檢測的患者的腫瘤有所縮小。在NSCLC患者中的初步總緩解率(ORR)為50%,攜帶NSCLC中最常見的RET-KIF5B和RET-CCDC6融合變異的患者對BLU-667能夠產生反應。而且,BLU-667能夠對NSCLC在大腦中的轉移瘤產生抗癌效果。在MTC患者中的初步ORR為40%,其中一名患者獲得確認的完全緩解。攜帶MTC中最常見的RET-M918T突變的患者可以對BLU-667療法產生反應。
同時,BLU-667在試驗中表現出良好的耐受性,試驗結果表明BLU-667的最大耐受劑量(MTD)為每天一次400毫克。在MTD以下的劑量,BLU-667在患者中造成的副作用大多為1級或2級。葯代動力學數據表明,BLU-667能夠被患者迅速吸收,平均半衰期大於12小時。這一數據支持每日一次的施藥方式。
「這些數據表明BLU-667的廣泛臨床潛力,同時它進一步證明了Blueprint Medicines公司獨創的藥物研發平台的威力和可重複性,」Blueprint Medicines公司的首席醫學官Andy Boral博士說:「我們認為ARROW臨床1期試驗的劑量遞增部分的安全性、臨床效力和藥效學結果令人信服地表現出BLU-667的潛力。我們尤其高興地看到BLU-667能夠在攜帶不同腫瘤類型、不同RET變異,並且接受過其它療法的患者身上表現出一致的療效。基於這些數據,我們將迅速展開臨床試驗的全球擴展部分,進一步在更廣泛的患者群中檢驗和優化BLU-667的劑量,力爭獲得持久的臨床療效。」
參考資料:
[1] Blueprint Medicines Publication in Cancer Discovery Highlights Preclinical and Clinical Proof-of-Concept Data for Highly Selective RET Inhibitor BLU-667
[2] Blueprint Medicines Announces Proof-of-Concept Data for Highly Selective RET Inhibitor BLU-667 from Phase 1 ARROW Clinical Trial in Patients with RET-Altered Solid Tumors
[3] Precision Targeted Therapy With BLU-667 for RET-Driven Cancers
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