靶向腸道菌群治療代謝疾病

今天是第718期日報。

宏偉等：源自靈芝的藥物分子改變腸道菌群或能治療代謝綜合征

Journal of Medicinal Chemistry

[IF:6.259]

① 合成14種靈芝雜萜 Ganomycin I衍生物，在體外鑒定出一種穩定、高效、安全性好α-葡糖苷酶和HMG-CoA還原酶雙重抑製劑，命名為7d；② 在ob/ob和飲食誘導的肥胖小鼠模型中，7d可減少增重、降低糖化血紅蛋白水平、改善胰島素抵抗和脂代謝，還能改善ob/ob小鼠的肝脂肪變性；③ 7d的治療效果主要依賴於對腸道菌群的改變，毛螺菌科增加、變形菌門減少，提高丁酸和丙酸水平、恢復腸道粘膜屏障功能、減少代謝內毒素和炎症標誌物TNG-α。

Structural Modification of Natural Product Ganomycin I Leading to Discovery of a α-Glucosidase and HMG-CoA Reductase Dual Inhibitor Improving Obesity and Metabolic Dysfunction in Vivo

04-13 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00107

與脂肪肝和肝纖維化相關的可遺傳腸道菌群代謝產物

Hepatology

[IF:13.246]

① 選取156名受試者（包括50對雙胞胎及56名不同家庭的成員），分析血清代謝產物與肝性脂肪變性及肝纖維化的關聯；② 校正年齡、性別及種族後，鑒定出6種菌群代謝產物對肝性脂肪變性及肝纖維化具有顯著的共同基因效應；③ 在驗證組中確認，發現僅有一種菌群代謝產物——3-（4-羥苯基）乳酸鹽與肝性脂肪變性及肝纖維化顯著相關；④ 3-（4-羥苯基）乳酸鹽與厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門中的某些成員顯著相關，這些細菌被報道與晚期肝纖維化相關。

Novel link between gut-microbiome derived metabolite and shared gene-effects with hepatic steatosis and fibrosis in NAFLD

03-23 DOI: 10.1002/hep.29892

Nature子刊：增強細胞自噬或可用於治療肥胖及糖尿病

Nature Communications

[IF:12.124]

① 對化學文庫進行高通量篩選，鑒定出一種新型的自噬增強因子（MSL），可用於治療代謝綜合征；② MSL可增加LC3-I到LC3-II的轉換，且不會抑制mTOR；③ MSL可活化鈣調磷酸酶，引起轉錄因子EB（TFEB）的去磷酸化及核轉位，TFEB可調節溶酶體生成及自噬基因的表達；④ MSL加速細胞內的脂質清除，lalistat 2（一種脂肪酶抑製劑）或TFEB敲除可逆轉MSL介導的胞內脂質清除；⑤ 經化學修飾後增加微粒體穩定性的MSL可改善肥胖小鼠的血糖水平。

A novel autophagy enhancer as a therapeutic agent against metabolic syndrome and diabetes

Gut：胃腸疾病的新靶點——鳥苷酸環化酶C（綜述）

Gut

[IF:16.658]

① 最近研究表明，膜結合鳥苷酸環化酶C（GC-C）受體或可作為功能性胃腸病（FGID）和IBD的治療新靶點；② 內源性旁分泌激素——尿鳥苷素和鳥苷素激活GC-C受體，刺激其下游效應器環磷鳥苷（cGMP）以pH依賴性方式在胞內生成；③ cGMP參與調節體液和電解質平衡，維持腸道屏障功能，發揮抗炎活性，調節上皮再生；④ 靶向GC-C旁分泌信號軸中的受體，或可治療胃腸道疾病，包括慢性特發性便秘和腸易激綜合征便秘；⑤ 已獲批藥物包括利那洛肽及普卡那肽。

Guanylate cyclase-C as a therapeutic target in gastrointestinal disorders

03-21 DOI: 10.1136/gutjnl-2018-316029

維生素D在IBD中的作用及潛在療效（綜述）

Journal of Crohn"s and Colitis

[IF:5.813]

① 維生素D（VD）活化型（1,25二羥基VD）可經其受體誘導抗菌肽分泌、降低樹突狀細胞活性、促進Th2和調節T細胞的發育和細胞活動、提高抗炎/促炎細胞因子的比例；② IBD患者常出現循環25-羥基VD水平次優，似乎與皮膚紅斑、IBD相關住院和手術風險、對TNF抑製劑的應答不充分、生活質量惡化以及骨密度低有關；③ 只有少量隨機、雙盲、安慰劑對照研究評價了VD對IBD的治療效果；④ 需進一步研究確定VD的治療潛力及達到控制疾病的血漿最佳濃度範圍。

Role of Vitamin D in the Natural History of Inflammatory Bowel Disease

02-24 DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjy025

短期不運動+缺氧對腸道菌群有哪些影響

Frontiers in Physiology

[IF:4.134]

① 健康年輕男性分別進行為期21天常氧卧休息、缺氧卧休息（HBR）、缺氧步行干預；② HBR組擬桿菌屬顯著增多，鐵攝取和代謝、細胞壁、莢膜、毒力、抗性和粘蛋白降解相關基因富集；③ 腸內金屬元素、菌群多樣性和代謝組無顯著變化；④ 但排便頻率逐漸降低、腸電導率增加，使腸道金屬元素利用率降低，從而改變擬桿菌的共調控基因表達；⑤ 恢復運動可改善負面生理癥狀，表明運動可顯著預防腸道菌群生理、黏液降解和促炎免疫活動間的互作。

Intestinal metagenomes and metabolomes in healthy young males: Inactivity and hypoxia generated negative physiological symptoms precede microbial dysbiosis

03-13 DOI: 10.3389/fphys.2018.00198

腸道菌群參與嗎啡鎮痛耐受的產生

iScience

[IF:N/A]

① 在臨床環境中，鎮痛葯耐受是減少疼痛控制和鴉片類藥物劑量遞增的主要驅動因素；② 耗減革蘭氏陽性腸道細菌可防止嗎啡鎮痛耐受性；③ 急性嗎啡可以使背根神經節（DRG）神經元中的河豚毒素耐受性（TTX-R）Na+通道失活；④ 口服萬古黴素以依賴治療持續時間的方式預防鎮痛性嗎啡耐受；⑤ 慢性嗎啡處理的小鼠，其腸道微環境中的介質可以誘導小直徑DRG神經元的耐受性和超興奮性，這種耐受性可通過口服萬古黴素減輕。

Tolerance to Morphine-Induced Inhibition of TTX-R Sodium Channels in Dorsal Root Ganglia Neurons Is Modulated by Gut-Derived Mediators

03-22 DOI: 10.1016/j.isci.2018.03.003

屍體菌群可反映臨死前的健康狀態

Scientific Reports

[IF:4.259]

① 收集屍體菌群的相關研究，綜合這些研究中的數據進行大規模分析，大多數死者來自於城市；② 發現人死後24-48小時內的菌群可反映出其臨死前的健康狀態；③ 並鑒定出菌群在解剖學位點上的強烈生態位分化，以及不同生態位上的菌群群落變化；④ 另外，細菌細胞的運動性與宿主死亡時間之間呈陽性關聯，而菌群的穩定性在死後最多維持48小時；⑤ 有趣的是，菌群生物多樣性可用於預測宿主臨死前的健康狀態（例如心臟病）。

A large-scale survey of the postmortem human microbiome, and its potential to provide insight into the living health condition

感謝本期日報的創作者：mildbreeze，沈志勛，this little piggy，女巫

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