肝臟儲備功能與肝癌術式選擇

肝臟儲備功能與肝癌術式選擇

孫惠川，沈英皓，李小龍

中國實用外科雜誌,2018,38(4):473-476

肝臟儲備功能的評估始終伴隨著肝臟外科的發展過程。所謂肝臟儲備功能，是指在承受損傷時，肝臟繼續履行或者修復後繼續履行其生理功能的能力。評價肝臟儲備功能也就是評價滿足正常生理功能的條件下，肝臟能夠承受多大的損傷，並能最終恢復到正常履行其生理功能，滿足人體需要。實際上肝臟儲備功能評價是通過檢測基礎情況下肝臟的生理功能，如蛋白合成、解毒、糖代謝能力，評價基礎情況下肝臟受損的程度，來間接推測肝臟承受損傷的能力。

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肝功能Child-Pugh評分和MELD評分

肝功能Child-Pugh評分（C-P評分）於1964年被首次提出，由白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間、腹腔積液和肝性腦病等易於獲得的指標構成，按5~6分、7~9分、10~15分劃分為A、B、C 3個等級，在評估肝硬化病人的預後中，3個等級的肝臟功能衰竭相關病死率分別為

C-P評分存在著諸多局限性：首先，腹腔積液、肝性腦病等因素的界定較為主觀，導致C-P評分的結果不符合臨床實際；其次，C-P評分將病人分為A、B、C 3級，同一級別中異質性很大；此外，客觀指標如白蛋白、凝血酶原時間在各實驗室間差異較大，可能造成混淆。雖然有研究發現在C-P評分為B級的病人出現肝切除術後肝功能衰竭（PHLF）的發生率明顯高於A級病人（25% vs. 5%），但C-P評分為A級的病人在術後仍有較高的肝功能失代償率和一定的病死率［2-3］。因此，需要進一步細化評估C-P評分為A級病人的肝功能儲備情況。

MELD評分主要用於評估終末期肝病病人的短期及中期病死率，在外科主要用於評估等待肝移植病人的肝病嚴重程度，以合理分配供肝。有研究顯示，MELD評分可用於預測肝部分切除病人的手術風險，評分≤10分被認為可安全施行肝切除術［2］。但近期也有報道提出，MELD評分對PHLF的評估缺少精確性，在≤11分的病人中PHLF的發生率和病死率仍較高；因為評分體系中的肌酐受病人血容量不足或過度使用利尿劑而升高，膽汁淤積會使維生素K吸收不良造成凝血酶原時間國際標準化比值（PT-INR）升高，這些肝病外因會造成MELD評分系統受到肝病病情的影響，而肌酐與PHLF的發生缺少相關性［4］。因此，目前該方法主要用以篩選準備接受肝移植的終末期肝病病人。

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肝纖維血清學指標

常用的肝纖維化血清學指標包括透明質酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）和Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢ-NP）等4項，可反映細胞外間質成分的代謝變化，包括纖維形成、降解、沉積等；被認為是評估慢性肝病病情進展和治療效果，衡量炎性活動度、纖維化程度的重要依據［5-6］。

HA是一種蛋白多糖，普遍存在於結締組織的基質中，肝臟是攝取和降解HA的主要場所，肝病病人由於枯否細胞合成HA增加，內皮細胞受損，數量減少及門靜脈短路對HA降解不足，以致血清HA水平升高，故HA水平可反映肝纖維化的程度。HA對肝纖維化預測的準確性為82.9%，特異度為93%，敏感度為56%［7］。在上述4項指標中HA是最敏感和特異的指標。研究表明，術前HA≥120 μg/L，術後PHLF發生率顯著增加［8］。

LN是基底膜的骨架成分，肝纖維化時，LN基因過度表達，大量沉積於肝竇內皮細胞間隙，降低內皮細胞通透性使其毛細血管化，門靜脈壓力升高，可以反映肝竇毛細血管化和匯管區纖維化。一項包括317例丙型肝炎病毒（HCV）病人的多中心研究顯示，聯合血清Ⅳ-C和LN水平檢測能夠作為HCV病人肝纖維化的預測指標［9］。

Shen等［10］研究顯示，當HA>139 μg/L、LN>485 μg/L時PHLF的發生率顯著提高；術前LN>485 μg/L、LN≤485 μg/L病人24個月的總體存活率分別為68%和83%；兩者聯合血清HBV-DNA、前蛋白（PA）、白血總蛋白（TB）等指標後對預測PHLF的發生有更高的敏感度和特異度，PⅢ-NP、Ⅳ-C在術後肝功能代償組與肝功能失代償組之間差異無統計學意義；而Mizutani等［11］研究發現，HA、Ⅳ-C、膽紅素、白蛋白及吲哚菁綠15 min清除率（ICG R15）均與PHLF無明顯相關性，其研究中76%的病例有肝硬化，而且樣本量較小。進一步增大樣本量，或者擴大的多中心研究可有助於獲得比較確定的結果。

此外，由肝星狀細胞產生的Mac-2結合蛋白的糖基化異構體（Mac-2 binding protein glycosylation isomer，M2BPGi）近來被用於肝纖維的檢測，同時有報道提示，該指標的水平可用來預測肝切病人的PHLF，且在肝纖維化程度相同時，HCV感染病人的M2BPGi水平顯著高於非HCV感染病人，提示HCV感染病人的M2BPGi水平的預測性可能更強［12］。反映肝纖維化程度的其他血清指標如：Ⅰ型膠原、基質金屬蛋白酶（MMP）、金屬蛋白酶組織抑製劑（TIMP）、轉化生長因子β1（TGFβ1）以及血清中與肝纖維化相關的miRNA，與PHLF的相關性有待進一步研究。

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肝臟硬度（liver stiffness，LS）測定

測定LS的超聲成像技術從最初一維的瞬時彈性成像技術（transient elastography，TE）技術，到二維的聲輻射力脈衝成像技術（acoustic radiation force impulse，ARFI），發展至當今的二維實時剪切波彈性成像技術（shear wave elastograghy，SWE），也稱為E-成像；SWE在測定LS方面具備直觀定量、實時、無創、操作簡便、準確率高、適用全部人群的特點，並且有直觀的圖像指導。此外，MR彈性成像（MRE）也被用於測定LS［13］。

2008年，Kim等［14］研究了手術治療的72例肝細胞癌病人PHLF的影響因素，發現術前肝臟硬度值（LS）>25.6 kPa（TE法測量）是發生PHLF的惟一獨立危險因素，術前LS可用來評估病人的肝臟儲備功能。在利用TE測定LS的報道中，預測PHLF的cut-off值為12.0～25.6 kPa，因測量儀器不同，此界值尚無法統一標準；但TE技術對LS的預測準確率較高（AUC=0.880，P1.6 m/s時，預測B級以上PHLF的敏感度為90%，特異度為58%［20］。有關SWE技術測量LS評估PHLF的報道顯示，LS>10.1 kPa時對肝硬化（S4）的診斷敏感度為87.2%，特異度為64%；LS與PHLF的發生率密切相關，預測PHLF和B級以上的PHLF的cut-off值分別為11.75 kPa 和 11.90 kPa，當LS

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門靜脈高壓

門靜脈高壓分為肝前性、肝性和肝後性。其中，肝性門靜脈高壓還可分為竇前型、竇型和竇後型。肝炎後肝硬化導致的門靜脈高壓往往是竇型和竇後型，而血吸蟲性肝病導致的門脈高壓往往是竇前型。門靜脈壓力測量的方法包括測量肝靜脈壓力梯度（HVPG）和門靜脈置管測量的壓力（PVP）。前者較後者更易測量，故應用廣泛。一般認為，HVPG>10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）即可診斷門靜脈高壓；接受手術的肝癌病人的PVP均值為11.9 mmHg。由於獲取HVPG也需行有創檢查，故一些學者提倡採用無創的方法，即食管靜脈曲張，或脾臟腫大且伴有血小板減少，即可診斷為臨床顯著的門靜脈高壓（clinical significant portal hypertension，CSPH）。研究發現，HVPG>10 mmHg的肝癌病人手術後出現肝功能不全的風險較高，而且長期生存較差，故BCLC指南規定HVPG>10 mmHg是手術禁忌證［21］。許多學者並不認可上述禁忌證，因為門靜脈高壓的病人手術切除後的存活率高於其他治療方法［22-24］；而且，經過選擇的門靜脈高壓病人術後併發症發生率並不高於無門靜脈高壓者。因此，如何選擇合適的手術病人顯得尤為重要。文獻報道，切除脾臟可以降低門靜脈壓力，也有助於改善伴有門靜脈高壓的肝癌病人的生存，提示通過降低門靜脈壓力可能可以改善肝癌病人的長期生存［25-26］。

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剩餘肝臟體積測定

肝臟切除術後肝功能不全的發生與未來殘餘肝（future remnant liver，FRL）密切相關。通常，FRL由剩餘肝臟體積（remnant liver volume，RLV）與功能性全肝體積（total functional liver volume，TFLV）之比構成［27］。由於腫瘤組織不能發揮正常肝臟功能，所以在計算TFLV時應從全肝體積（total liver volume，TLV）中扣除腫瘤體積（tumor volume，TV）［28］。隨著CT技術的進步，術前可較精準地測量TLV、RLV及TV［29］。然而，當肝臟內存在多個腫瘤時，對單個腫瘤體積測量的誤差會隨著測量次數的增多而累積；小於影像學解析度的病灶會被遺漏；另外，肝內的血管體積及擴張膽管會影響TLV的計算［30］。為了克服以上CT體積測量的缺點，有研究提出了一系列基於個體體重、體表面積等數據計算標準化肝臟體積（standard liver volume，SLV）的方法［31］。據此產生了另外一種計算FRL的方法：CT測量的RLV與計算得到的SLV的比值，即標準化FRL（sFRL）。

對於肝臟組織沒有潛在病變的病人，大多數文獻報道的安全FRL範圍是20%~30%。Vauthey等［30］報道的擴大肝右葉切除術的安全sFRL界值為25%，5例sFRL≤25%的病人中有3例術後出現明顯併發症，而sFRL>25%的10例病人均未出現明顯併發症。Shoup等［32］報道了126例行右三葉切除術的結直腸癌肝轉移病例，其中FRL≤25%的病人90%術後發生肝功能不全，FRL>25%的病人均未發生術後肝功能不全。Abdalla等［33］將安全FRL界值縮小至20%，發現在擴大半肝切除的病例中，FRL≤20%的病人術後併發症發生率為50%，FRL>20%者的併發症發生率僅為13%。2006年發布的轉移性肝癌手術切除專家共識意見中加入了此標準［34］。另外，這一標準也得到多項研究的驗證，尤其是Kishi等［35］報道了301例行擴大右半肝切除病例，發現sFRL≤20%的病人術後肝功能不全及肝衰竭死亡的發生率均顯著高於sFRL>20%的病人。Kim等［36］比較了兩種不同的計算FRL的方法，發現RLV/SLV與術後肝功能不全、死亡及術後第5天黃疸水平顯著相關，而RLV/TFLV則與術後肝功能不全及死亡無相關性，這在一定程度上提示使用sFRL評估術後併發症可能更準確。

儘管利用RLV可以較準確地評估肝切除術後肝功能不全的發生，但其最大的局限在於單獨計算RLV無法同時考量余肝的肝臟功能，在評估伴有肝臟基礎疾病的病人時並不可靠。因此，在制定伴有慢性肝臟疾病及肝硬化病人肝切除範圍時，需同時考慮FRL及肝臟功能。Ribero等［37］報道，針對不同肝臟情況，應設定不同的sFRL界值：正常肝組織為20%、化療後肝損傷為30%、慢性肝病為40%，達不到上述標準的病人須考慮行門靜脈栓塞治療以獲得足夠的殘餘肝臟。在肝臟功能評估方面，多數團隊使用ICG R15反映肝臟儲備功能。Imamura團隊建立了一個基於黃疸水平、腹腔積液情況、ICG R15的決策樹用以輔助選擇切除範圍，該團隊在10年間利用此方法指導進行了1429例肝切除術僅發生1例手術死亡［38］。Yamanaka等［39］基於病人年齡、ICG R15及切除比例3個指標計算評分，發現高分病人肝切除術後病死率為33%，而低分病人只有7.3%。Kim等［40］通過計算sFRL/ICG R15衡量手術切除安全性，該比

值>1.9預測術後肝功能不全的敏感度為66.7%，特異度為100%。Hwang等［41］則通過計算單位余肝體積的肝儲備功能評估肝切除術後肝功能不全，ICGK/sFRL≥0.05是行安全肝切除的標準。Zou等［42］使用sFRL/Child-Pugh score衡量術後肝功能不全，比單一指標評價更準確。Nishio等［20］綜合FRL與超聲測量肝臟硬度評估B級及以上的肝功能不全效果較好。2017年版《肝切除術圍手術期管理專家共識》提出，「Child-Pugh評分、ICG R15值與RLV百分比相結合對肝切除方式和範圍的合理選擇有重要意義」［43］。

總之，儘管肝臟手術的安全性已較以往有了巨大的進步，肝臟手術已經普及到基層醫院，但如果進一步提高肝臟儲備功能的評估，將有助於提高肝臟手術的安全性，並促使醫生選擇更合理的治療方案，從而改善肝腫瘤病人的長期生存。

（參考文獻略）

（2018-02-13收稿）

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本文為《中國實用外科雜誌》原創文章。其他媒體、網站、公眾號等如需轉載本文，請聯繫本刊編輯部獲得授權，並在文題下醒目位置註明「原文刊發於《中國實用外科雜誌》，卷（期）：起止頁碼」。謝謝合作！

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