《Cell》子刊：基因圖譜為精準化療奠定基礎

乾貨 | 靠譜 | 實用

導 讀

儘管靶向癌症藥物取得了巨大的成功，並且有望實現新型免疫療法，但絕大多數被診斷有癌症的患者仍首先接受化療。現在，UCSF研究人員使用計算生物學技術開展的一項新研究，可以使醫生更傾向於使用患者腫瘤的基因譜來選擇最少副作用和最佳成功機會的化療方案。

「由於95％的癌症患者仍然使用化療，我們意識到可以通過幫助臨床醫生開出正確的化療藥物來對癌症治療產生重大影響，」加州大學舊金山分校藥學院生物工程和醫學科學教授Sourav Bandyopadhyay博士說。化學療法是通過有效的毒素破壞快速分裂細胞中的DNA，將毒素傳遞到血液中，從而殺死全身腫瘤細胞。

但是，這些毒素也會對其他分裂細胞造成重大傷害，例如在胃、毛髮和指甲濾泡中發現的細胞，以及骨髓中的血細胞和免疫幹細胞。另外，癌細胞對這些藥物的易感性差異很大，腫瘤通常會對最初有效的藥物產生耐藥性。

目前已有100多種化療藥物被廣泛使用，但腫瘤專家沒有足夠的信息來指導他們如何給予患者最佳的治療。醫生通常以藥物對不同類型癌症的平均成功率為指導，而不是以理解化療藥物如何與特定腫瘤的基因譜相互作用來指導制定最佳治療方案。

基因與藥物作用相關實驗

「我們對腫瘤細胞中基因突變是如何改變腫瘤對某些化療藥物的反應能力知之甚少，繪製這些基因譜可以使患者獲得基於腫瘤遺傳學的藥物使用方案，」研究者Bandyopadhyay表示。

在2018年4月17日在Cell Reports雜誌，Bandyopadhyay的研究團隊描述了625個乳腺癌和卵巢癌基因與FDA批准的用於乳腺癌或卵巢癌化療藥物的關係。由Hsien-Ming「Kevin」Hu領導的Bandyopadhyay小組開發了一種高通量組合方法，使他們能夠在數周內在實驗室中進行80,000次實驗。作者表示，他們公開發表的結果可幫助臨床醫生預測哪種化學療法對於具有特定基因突變的腫瘤細胞最有效，以及如何合理組合療法以防止癌症進展，產生抗藥性。

Bandyopadhyay說：「我們試圖對化療耐藥性進行系統觀察。 「特別是對於罕見的突變，大型臨床試驗沒有足夠的患者能夠鑒定出抗性的生物標誌物，我們可以從實驗中預測具有不同基因突變的腫瘤如何對不同的治療產生反應」。

該小組首先明確了數百個人類癌症中經常發生突變的基因：與乳腺癌相關的200個基因，與卵巢癌相關的基因170個，以及參與DNA修復的134個，這些基因在許多類型的癌症中受到損害。然後他們通過在健康的人類細胞中逐個滅活這些癌症相關基因，模擬實驗室中的這些突變所產生的影響，結果共產生625種不同的變化，這些變化反映了在乳腺癌和卵巢癌中不同的基因突變。

藥物作用與基因譜

然後研究人員將這些細胞系中的細胞暴露於31種不同的藥物治療組，其中包括FDA批准用於乳腺癌和卵巢癌的23種化療藥物，6種靶向癌症藥物和兩種常見藥物組合。通過顯微鏡系統監測細胞的健康狀況，並記錄下哪些細胞被殺死，哪些細胞存活下來，哪些細胞在暴露於特定治療時產生抗性。

由此產生的基因 - 藥物相互作用的「圖譜」使研究人員能夠根據細胞系的遺傳圖譜準確預測多種人類癌細胞系對不同化療藥物的反應，並揭示出新的遺傳因素，這些遺傳因素似乎決定了乳腺和卵巢腫瘤細胞對常見的化療類治療的反應。

研究人員與位於科羅拉多州博爾德的生物技術公司Clovis Oncology合作，該公司正在進行一項名為PARP抑製劑的藥物臨床試驗，用於II期卵巢癌患者。基於它們的基因藥物相互作用圖，研究人員預測，名為ARID1A和GPBP1的兩個基因的突變可能導致卵巢癌對這類藥物產生耐藥性。臨床試驗的結果證實了這些預測：具有這些突變的患者發生耐藥性的可能性更大。

Bandyopadhyay的研究小組將新研究中產生的資料庫存入國立癌症研究所維護的資料庫中，以便其他研究人員可以挖掘其中的藥物組合信息，並獲得關於化療成功或失敗基礎的新生物學見解。該實驗室還與UCSF的乳房腫瘤學項目合作，將此數據納入一項名為I-SPY的適應性臨床試驗中，該項試驗可讓研究人員根據患者分子分型確定最有效的治療方法，並與UCSF研究所為計算健康科學（ICHS）把這些和其他公共數據放入一個集中的資料庫中，臨床醫生可以通過應用程序訪問這些數據以幫助做出最適當的治療決定。

Bandyopadhyay表示，更好地理解化療藥物是如何影響特定的生物通路應該允許藥物試驗關注那些更有可能對被測試藥物作出反應的患者，並且使臨床醫生能夠為具有遺傳易感性藥物抗性的患者使用靶向或聯合療法。

參考文獻

Hsien-Ming Hu, Xin Zhao,Swati Kaushik.A Quantitative Chemotherapy Genetic Interaction

Map Reveals Factors Associated with PARP InhibitorResistance

END

活動

推薦

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！