沈琳教授專訪：結直腸癌新輔助治療和轉移深度解析丨腫瘤防治周

大咖來襲，結直腸癌診療知多少？

記者丨光亞

來源丨醫學界腫瘤頻道

中國是全球結直腸癌每年新發病例最多的國家，在2012年診斷的全球136萬例結直腸癌中，中國結直腸癌新發病例數達25.3萬例，佔全球結直腸癌新發病例的18.6%。結直腸癌已成為嚴重影響和威脅我國居民身體健康狀況的一大難題。

在2018年腫瘤宣傳防治周之際，《醫學界》特邀採訪了北京大學腫瘤醫院副院長、消化腫瘤內科主任沈琳教授。對於結直腸癌熱點難點問題，看看她是什麼觀點呢。

沈琳 教授

《醫學界》：對中低位直腸癌患者，新輔助治療可以為其爭取到保留肛門的機會，但這種做法也有風險，如何選擇合適的患者？

循證醫學發現，直腸癌術前新輔助治療患者生存期長、保肛率高、局部複發率低，這幾點是已確認的。術前同步放化療+手術+輔助化療的治療策略仍是中低位局部晚期直腸癌（Ⅱ、Ⅲ期）的標準治療策略。

但近期不良反應上，術前放療對身體的影響比單純手術治療多，吻合口併發症整體發生率較單純手術者高。臨床專家也在做一些嘗試和探索，集中在三方面。

• 拉長放療到手術的間隔，通常是等待6周，可再拉長到8周甚至更長，讓身體有時間恢復。一般認為這能大大降低手術合併症風險，也有學者提議間隔3個月，但國內做到這點很難。

• 改進放療技術，通過精準術前分期能實現精準放療。放療範圍不一味求大求全，而要以放療損傷最低為前提。

• 術前新輔助治療，能否能單純化療呢？或用療效較好的靶向葯達到與放化療相似的效果？目前的研究仍在探索中，但已有結果能看出，有部分患者可從單純化療中獲益，與放化療效果相似。但顯然這部分人群較從放化療獲益的人群少。

國外對中低位直腸癌術前新輔助治療常採取同步放化療策略。由於放療對患者肛門、生殖功能影響大，對有合併症不適合放療、患者不願意的可推薦單純術前化療方案。也因中國很多醫院還未配放療設備，這類患者新輔助治療以單純化療較多。

不論新輔助放化療、新輔助化療如何被推薦，焦點問題是如何甄別獲益人群，因為還有小部分人群（約佔20%）對術前新輔助獲益不佳。如何篩選不敏感人群，使其少做無謂的治療，這是研究熱點，也是目前精準治療的難點。

現有甄別方法集中在術前影像學評估（如盆腔影像學檢查首推MRI）；術前腫瘤定位（如直腸上段腫瘤不需要做放療，手術即可，直腸中下段患者要根據侵犯腸壁深度決定）；以及軟組織浸潤情況、淋巴結受累狀況等，通過術前充分評估決定治療策略。

《醫學界》：對於接受新輔助放化療和全直腸系膜切除術（TME）的局部進展期直腸癌患者，是否還要再採取輔助化療？

採用TME的直腸癌患者，術前放療的作用在國際上是有爭議的。有學者認為，經TME患者的局部複發率可降到2%以下，為何還要做放療呢。放療與否需考慮腫瘤距肛門的距離、外侵程度、有無淋巴結轉移等，2016年我國一項發表在JCO雜誌上的臨床研究顯示，部分直腸癌患者單純術前新輔助化療足矣，不必需加入放療。

如果術前放化療+手術切除後腫瘤消失了，這類患者相當於已經治癒，術後還要不要再做化療？

其實這類患者仍有複發風險，只是他對術前治療很敏感。但國內外尚無高級別循證證據判斷該如何決定術後策略，我認為若術前治療明確獲益，可考慮術後輔助化療。此時要結合患者耐受度、複發轉移風險、治療意願等，經多學科討論確定做哪種輔助化療、單葯還是聯合、化療周期3個月還是更長等等。

這樣的治療決策個體差異非常大，是多學科診療模式（MDT）中最難討論，爭議最大的。有一點是確定的，術前新輔助治療+手術+術後化療，加起來不要超過半年。

《醫學界》：結直腸癌肝外其他部位轉移，如腹膜轉移、肺轉移、骨轉移患者，目前的診療現狀如何？

結直腸癌肝轉移的診療較成熟，2017版《中國結直腸癌臨床診療規範》做出了明確推薦，區分了可切除肝轉移新輔助化療和不可切除肝轉移轉化治療的定義和治療策略。

肺轉移如果可做局部治療，還是鼓勵做肺轉移灶切除。微創技術開展越來越多，是可以實現的，國際上也有這方面報道，我認為是沒有問題的。

腹膜和骨轉移屬於廣泛轉移，治癒可能性相對低。但局部治療方法在這部分人群的應用，越來越得到關注。如局限的腹膜轉移，治療反應好的患者，現在主張藥物治療前提下，經多學科討論要不要做減瘤。骨轉移患者出現骨事件，可用骨轉移部位放療、骨轉移部位固定、骨水泥等，這方面進展較快。

靶向治療在轉移方面已成為經典，無論哪個部位，針對基因分型，已經很肯定。

• ras基因突變的患者，靶向葯選擇貝伐單抗，而非西妥昔單抗；

• 如果是ras野生型患者，選擇西妥昔單抗。

• 除了ras基因，還可區分braf基因，其中合併高度微衛星不穩定性（MSI-H）的患者，對免疫治療反應較好；

• 有braf基因突變但微衛星穩定型（MSS）患者，預後相對差，這些患者要更嚴密觀察隨訪。

目前的新方法，如免疫藥物聯合其他藥物對raf基因突變的MSI-H、MSS患者的治療，已看到有很好的前景。但結直腸癌肯定不是對免疫治療特別敏感的腫瘤，未來的研究還需找新的靶點，或新的聯合手段。

對於結直腸癌，我覺得最難做的還是綜合治療，不是靠單一藥物，單一藥物很難為患者帶來治癒機會，但綜合治療的決策，即什麼時間該手術什麼時間放療或化療，如何銜接，rightpeicient，righttime，rightmedcine是特別重要的，搞清這些才能為患者帶來最大獲益。

《醫學界》：結腸癌和直腸癌以前被認為屬於單一病種，統稱為結直腸癌或大腸癌。隨著對結直腸生物學行為的了解，結腸癌又分左半結腸和右半結腸癌，左半結腸包括直腸，而直腸又分為直腸上、中、下段癌。為何要細分出來？

的確結腸癌和直腸癌的治療和複發模式是存在重要差異的。

（1）腫瘤表現和複發轉移路徑與腫瘤位置、血液供應、淋巴迴流等相關。

• 如右半結腸管腔較粗，患者最初表現多為包塊或貧血，梗阻者較少；左半結腸癌則常出現梗阻。

• 血供上，直腸中下段血液供應和迴流與結腸不同，肝、肺轉移概率較高。

• 淋巴轉移途徑有差異，直腸癌患者腫瘤生長部位很低，甚至出現腹股溝淋巴結轉移。

（2）兩者手術要求的精細程度也不同。

• 直腸癌瘤體靠近肛門，若切除位置太低，排便功能受損，即便保肛也有功能缺失，便次增多，影響生活質量；

• 而乙狀結腸腫瘤，切除腸管對排便影響小。

• 另外，直腸癌手術在盆腔，結腸癌屬腹部手術，視野開闊度不同。

（3）上述解剖結構、複發轉移、對手術要求等方面的差異，造成兩者治療模式的不同。結腸癌是手術為主，很少用新輔助治療，除外無法手術需轉化治療者。直腸癌更特殊，難點更多。學術界對它仍有很多不了解，如認為直腸癌人群腫瘤負荷突變數較低，對免疫治療不太敏感，除非極少有錯配基因修復缺失的，即具有高度微衛星不穩定性（MSI-H）的患者。它對綜合治療要求更高，治療難度更大。

2017版《中國結直腸癌臨床診療規範》在左半和右半結腸治療方案方面進行了更新，包括左、右半結腸對靶向治療藥物的療效等。當我們認識到兩者間差異和共性時，要更客觀看待，差異性要求對每位患者具體問題具體決定。目前兩者的異同有不少研究進展和爭議，值得大家關注。

專家簡介

沈琳，主任醫師、教授、博士生導師，現任北京大學腫瘤醫院副院長、消化腫瘤內科主任、I期臨床病區主任、北京市腫瘤防治研究所副所長。

專業方向為消化系統腫瘤的診斷與治療，特別是胃腸道腫瘤的綜合治療與個體化治療，是我國胃腸道腫瘤多學科綜合治療(MDT)的發起人、倡導者和推廣者，也是北京大學腫瘤醫院MDT的主導者。

歷任中國抗癌協會胃癌專業委員會副主任委員兼秘書長，中國老年學學會老年腫瘤專業委員會執行委員會常務委員兼副秘書長，中國女醫師協會臨床腫瘤學專家委員會副主任委員，中國抗癌協會大腸癌專業委員會常務委員，中國抗癌協會化療專業委員會委員， CSCO血管靶向治療專家委員會副主任委員，CSCO胃腸間質瘤專家委員會(臨床研究協作組)組長，中國胃腸道腫瘤臨床試驗協作組(CGOG)執行主席等。以第一作者或通訊作者發表學術論文80餘篇，其中SCI論文30餘篇。

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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