一張圖看懂腫瘤免疫循環及其治療策略

一、腫瘤免疫循環

死亡的腫瘤細胞釋放出抗原；

抗原與APC（抗原呈遞細胞，樹突細胞DC是專職抗原呈遞細胞）表面的MHC複合物形成抗原肽-MHC複合物；

TCR識別APC表面的抗原肽-MHC複合物以及專職APC表面的B7分子和T細胞表面的二聚體分子CD28之間結合，雙信號啟動使T細胞激活（雙信號系統調控可回顧免疫反應及腫瘤免疫治療）；

其中細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）通過血液循環運輸至腫瘤組織；

CTLs進入腫瘤組織；

識別腫瘤細胞；

通過免疫作用殺死腫瘤細胞；

二、腫瘤免疫循環中的正負調節因子

在每一個步驟都有相應的正負調控因子，使免疫系統的活化保持在正常的範圍之內，如下圖所示：

正：免疫性細胞死亡；

負：程序性細胞死亡；

正：炎性因子（ TNF-a, IL1, IFN-a)，免疫細胞因子 （CD40L/CD40），死亡腫瘤釋放的內源性佐劑（CDN , ATP,HMGB1），腸道微生物產物 （TLR ，是單個的跨膜非催化性蛋白質，可以識別來源於微生物的具有保守結構的分子，當微生物突破機體的物理屏障，TLR可以識別它們並激活機體產生免疫細胞應答）；

負：IL-10, IL-4, IL-13；

正：CD28/B7.1, CD137 (4-1BB)/CD137L, OX40/OX40L,CD27/CD70, HVEM, GITR,IL-2, IL-12；

負：CTLA4/B7.1, PD-L1/PD-1,PD-L1/B7.1, 前列腺素；

正：CX3CL1, CXCL9, CXCL10,CCL5；

正：LFA1/ICAM1, 選擇素；

負：VEGF, 內皮素B受體；

正：TCR（T細胞受體）；

負：腫瘤細胞上抗原肽MHC複合物的減少；

正：IFN-g, T 細胞顆粒含量；

負：PD-L1/PD-1, PD-L1/B7.1，精氨酸酶, BTLA，VISTA， LAG-3，IDO，TIM-3/磷脂，MICA:MICB, B7-H4, TGFb。

其中我們熟悉的CTLA-4和PD-1是免疫過程中的負調節因子，CTLA-4與T細胞上的CD28競爭性結合B7.1，腫瘤細胞上的PD-L1與T細胞上的PD-1結合，從而抑制腫瘤的免疫反應，實現免疫逃逸，如下圖所示：

三、可能影響腫瘤免疫循環的治療方法

在每一個步驟可以通過加強正調節信號或抑制負調節信號而激活整個免疫循環，達到治療目的（如下圖所示）：

第一階段使用化療、放療、靶向治療能引起免疫性細胞死亡，即能激活免疫系統，根據死亡腫瘤細胞的特徵去搜索並消滅類似的腫瘤細胞；

第二階段可採用癌症疫苗，癌症疫苗是利用腫瘤細胞相關抗原，來喚醒人體針對癌症的免疫系統，目前有關癌症疫苗的幾十個臨床實驗在進行中，都是用某一種癌細胞類似物來引起免疫反應和免疫記憶；

第三階段主要是CTLA-4抑製劑，目前獲批上市的只有BMS的Ipilimumab；

第四階段為T淋巴細胞的運輸，此階段目前無可干預手段；

第五階段可通過抗VEGF治療激活整個免疫系統；

第六階段可通過CARs（chimeric antigen receptors）產生治療方式，像目前比較火的CAR-T（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）。CAR-T的治療步驟：首先從患者自己身上分離免疫T細胞，再利用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞，並能激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合體，此即為CRA-T細胞，體外大量培養擴增CAR-T細胞，然後輸回患者體內。由於CAR-T殺癌又快又有效，可瞬間在局部產生大量的細胞因子，產生很強的免疫反應，臨床副作用就是高燒不退，甚至會有致命危險，所以使用該療法需嚴密監控患者。

第七階段最常用的就是PD-1/PD-L1抑製劑，目前獲批的藥物及其NSCLC適應症如下：

第七階段的另一個治療方式可採取IDO抑制劑。IDO是 吲哚胺2,3一雙加氧化酶 ，IDO酶共有3個亞型，和癌症關係比較大的是IDO-1酶。IDO-1酶的作用是將色氨酸分解代謝成犬尿氨酸。色氨酸是淋巴細胞內的主要養分之一，過高的IDO-1酶將淋巴細胞內色氨酸分解耗竭掉，使淋巴細胞「無能」，不能發揮攻擊癌細胞等的使命，同時，代謝產物犬尿氨酸有毒性，能引起淋巴細胞凋亡。IDO抑製劑可降低色氨酸的分解代謝，恢復T淋巴細胞的活性。

到現在，免疫治療已經成功應用於多種腫瘤，包括：黑色素瘤、NSCLC，默克細胞癌，頭頸鱗癌，腎癌，MSI-H的實體瘤，霍奇金淋巴瘤，肝癌，胃癌等。但單獨免疫治療的獲益只有20%，因此現在以免疫治療為基礎的聯合治療也受到越來越多的關注，像聯合化療（基於Keynote021的研究結果，Keytruda聯合培美曲塞和卡鉑用於未經治療的非鱗NSCLC），放療，靶向治療，聯合CTLA-4抑製劑（Checkmate227），還有處於臨床研究的聯合疫苗，聯合溶瘤毒素，聯合CAR-T等。還有上面提到的IDO抑製劑也可以聯合PD-1抑製劑進行治療，2017 AACR大會上，IDO抑製劑（indoximod），聯合PD-1抗體pembrolizumab治療晚期惡性黑色素瘤，達到52%的有效率，其中完全緩解率（CR）高達10%，42%部分緩解(PR)，另外還有22%患者疾病穩定，整個疾病控制率達到74%，相對於單獨使用K葯33.7%的有效率有了很大提升。

參考文獻：

Daniel S. Chen， Ira Mellman，Oncology Meets Immunology:The Cancer-Immunity Cycle.Immunity 39, July 25, 2013.

R. Zappasodi,T. Merghoub, Jedd D. Wolchok.Emerging Concepts for Immune Checkpoint

Blockade-Based Combination Therapies.Cancer Cell 33, April 9, 2018.

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