CheckMate-078研究結果在AACR獲得口頭報告，多篇重磅級文章解讀近期癌症免疫療法研究進展！

2018年美國癌症研究協會（AACR）年會於4月14~18日在芝加哥舉辦，本次AACR年會上迎來了多項肺癌免疫治療的重磅研究。美國中部時間4月16日下午，在2018 AACR年會的「免疫腫瘤臨床研究最新進展」環節，作為主要研究者，吳一龍教授報告了CheckMate-078研究結果（摘要編號CT114），這也是中國專家在AACR大會上的第一個臨床口頭報告。

CheckMate-078研究數據非常亮眼，nivolumab相比多西他賽可顯著延長生存，風險比（HR）為0.68，意味著與化療相比，nivolumab可降低死亡風險32%（97.7% CI: 0.52~0.90；P=0.0006），在OS上表現出具有統計學意義的顯著獲益優勢。nivolumab同時也明顯延長了患者的PFS，與化療相比，nivolumab使疾病進展風險降低23%（HR=0.77；95% CI：0.62~0.95；P=0.0147）。該結論與患者病理類型、患者PD-L1表達水平無關。

CheckMate-078研究的成功，標誌著中國NSCLC治療即將邁入免疫治療新時代。本文中，小編整理了2018年2月份至今癌症免疫療法研究領域的最新研究成果，分享給大家！與大家一起學習！

【1】Lancet Oncology：腫瘤免疫療法治療肺癌取得新進展

doi：10.1016/S1470-2045(18)30148-7

最近一項肺癌臨床試驗結果表明新型的免疫聯合療法組合對於控制非小細胞肺癌的進展具有顯著的效果，相關結果發表在最近一期的《Lancet Oncology》雜誌上。

患有惡性非小細胞肺癌的患者在化療之後往往會出現複發的情況，因此很多患者會選擇接受免疫療法。其中一類免疫治療藥物叫做"檢查點"抑製劑，這類藥物能夠靶向免疫系統的檢查點分子調控機體的免疫反應，從而使得其對癌細胞產生更強的殺傷力。

在這項研究中，作者結合了檢查點藥物nivolumab以及另外一類強力的免疫刺激分子ALT-803."我們臨床試驗的獨特性在於將兩種完全不同的藥物結合在一起使用。試驗結果表明這些藥物具有足夠的安全性，而且相比單獨的檢查點療法能夠起到更佳的效果"。

【2】Science重要成果：癌症免疫療法新突破——NK細胞抗癌實力被證實！

doi：10.1126/science.aao0505

免疫療法是近幾年癌症治療領域的重大突破。目前，這類療法重點是利用適應性免疫系統，在「利用免疫檢查點抑制（如PD-1/PD-L1抗體）釋放抗腫瘤CD8+ T細胞響應」方面取得了巨大的成功。不過，越來越多的證據表明，一些癌症能夠發展出多種策略來逃避CD8+ T細胞的識別，而這類腫瘤能夠優先受到自然殺傷細胞（natural killer cells，NK細胞）的攻擊。

與CD8+ T細胞不同，NK細胞是天然淋巴細胞，能夠表達「識別腫瘤細胞和病原體感染細胞表面配體」的受體，如NKG2D（NK group 2D）受體。NKG2D-NKG2D配體軸（NKG2D–NKG2D ligand axis）是人類NK細胞介導的腫瘤細胞和病毒感染細胞識別的主要激活通路。

不過，狡猾的腫瘤也進化出了逃避NK細胞監視，損害NK細胞識別的機制。其中，NKG2D配體——MICA和MICB（它們由腫瘤產生，並暴露在腫瘤表面）——從腫瘤細胞表面脫落是一種主要的機制。這種逃逸現象使得免疫系統無法再利用MICA 和 MICB作為一種發動攻擊的信號。此前，有研究在癌症患者的血清中發現了脫落的MICA和MICB，這常常與預後不良和NK細胞功能受損有關。

【3】Nat Commun：突破！個性化免疫療法或可對抗一系列癌症！

一項路德維格癌症研究所的研究顯示卵巢癌對個性化免疫療法很敏感，而卵巢癌很耐受目前的免疫療法。這項研究由路德維格癌症研究所主任Alexandre Harari和George Coukos領導完成，顯示卵巢癌組織中本身就含有高度活化的殺傷性T細胞，可以殺死感染細胞以及癌細胞。這項研究展示了他們如何找到這些細胞、並將它們選擇性地進行擴增以用於個性化的、基於細胞的免疫療法。

像黑素瘤、肺癌等腫瘤中的細胞趨向於高度突變，因此這些腫瘤對免疫治療響應很好。」Harari說道。「而我們能否在低突變負荷的腫瘤中檢測到足夠的突變反應性T細胞一直是一個問題。」

Harari、Coukos及其同事在《Nature Communications》上報道了他們的發現：儘管是低突變負荷腫瘤，但是上皮卵巢癌中仍然有可以特異性識別和殺傷癌細胞的T細胞浸潤。

癌細胞通常攜帶大量突變，表達異常蛋白，可以將癌細胞暴露在免疫系統之下。殺傷性T細胞可以識別這些抗原中的微小的突變——腫瘤表位。但是就算是同一種癌症，每個病人的腫瘤表位都不相同。因此科學家們在開發靶向這些癌症抗原的療法中遇到了瓶頸。

【4】Nat Commun：科學家有望開發出一種新型的癌症免疫療法

近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自約翰霍普金斯大學的研究人員通過研究開發了一類新型的癌症免疫療法藥物，其或能有效利用免疫系統的強大潛力來幫助機體抵禦癌症，研究者指出，這種新方法或能明顯抑制腫瘤的生長，甚至對一些當前療法無法治療的癌症也能發揮有效的治療作用。

研究者Atul Bedi博士表示，自然狀態下機體免疫系統能夠有效檢測並且消除腫瘤細胞，然而實際上很多常見類型的癌症都會不斷進化，通過共同選擇或放大機體天然的免疫抑制機制來中和或抵禦免疫系統的攻擊，而腫瘤躲避機體免疫系統攻擊的一種主要的方式就是通過調節性T細胞（Tregs），調節性T細胞是一類免疫細胞亞群，其能夠關閉免疫系統攻擊腫瘤細胞的能力，腫瘤細胞常常會被Tregs浸潤，同時這還與多種類型癌症患者預後較差直接相關。

很多腫瘤都會產生高水平的特殊蛋白質來促進Tregs的發育，研究者Bedi推測，由於腫瘤中的Tregs細胞能夠關閉機體抵禦腫瘤細胞的免疫反應，因此關閉Tregs或許就能夠幫助免疫療法更好地發揮作用，這一想法或許極具挑戰性，因為Tregs不僅能被腫瘤細胞製造的轉化生長因子β（TGFβ）所誘導，而且其還能製造自身的TGFβ來維持其在腫瘤中的身份和功能，同時Tregs還能夠製造細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4），其能夠抑制機體抗腫瘤免疫細胞發揮作用。

【5】Biomaterials：緩釋水凝膠或能促進免疫療法藥物有效殺滅癌細胞

doi：10.1016/j.biomaterials.2018.01.035

日前，一項刊登在國際雜誌Biomaterials上的研究報告中，來自德克薩斯大學健康科學研究中心和萊斯大學的科學家們通過聯合研究開發了一種能嵌入緩釋水凝膠的免疫療法藥物，其或能高效殺滅癌細胞。

研究者表示，STINGel能將名為干擾素基因（STING）激動劑刺激因子的一類免疫療法藥物同一種可注射的凝膠進行結合，隨後就能均衡的劑量釋放藥物來激活免疫系統殺滅癌細胞。在臨床試驗中，免疫療法藥物能夠表現出強大的抗癌能力，同時研究結果還表明，這種藥物能被機體快速代謝，目前的試驗中研究人員需要進行多次注射。

這種緩釋肽類凝膠能夠長期持續將免疫療法藥物運輸至腫瘤特定部位發揮作用，研究者Hartgerink就是開發自組裝多域肽類（MDP）水凝膠的先驅科學家，這種水凝膠能夠模擬機體細胞外基質來促進組織修復過程中的細胞生長及脈管功能的恢復，其能以液體的形式注射，隨後在體內轉化成為半固體，並隨著時間緩慢降解；本文中研究人員使用的水凝膠與細胞非常相適，但當入侵者是癌細胞時就會產生麻煩，名為循環二核苷酸（CDNs）的免疫療法藥物就會在水凝膠中等待癌細胞並將其殺滅，因此，水凝膠中CDN的濃度非常重要。

【6】CCR：突破！新型NK細胞免疫療法可有效治療多種白血病！

doi：10.1158/1078-0432.CCR-17-3196

來自瑞典卡羅林斯卡醫學院的研究人員已經開發出了一種基於NK細胞的免疫療法用於治療耐藥性白血病。這項發表在《Clinical Cancer Research》上的新研究表明這種療法對幾種白血病都有效。

NK細胞是一類白細胞，由卡羅林斯卡醫學院於1970s發現，可以識別並殺傷癌細胞。近年來，越來越多的研究揭示了NK細胞的生物學特徵以及其識別癌細胞的能力。而關於刺激免疫系統對抗癌症的免疫治療也取得了突破性進展。但是基於NK細胞的免疫療法還沒有太多研究。

來自卡羅林斯卡醫學院的研究人員在16名患耐藥性白血病——包括骨髓增生異常綜合征（MDS）、急性髓性白血病（AML）或者處於MDS/AML轉變期——的病人身上測試了基於NK細胞的免疫療法。這些病人接受了從相關供體獲得的活化NK細胞的治療。

【7】JCO：利用智能炸彈病毒有望開發出腦瘤免疫療法

doi：10.1200/JCO.2017.75.8219

在一項1期臨床試驗中，來自美國德州大學MD安德森癌症中心的研究人員報道一種經過基因改造後攻擊最為常見的最為致命性的腦瘤類型的感冒病毒（即下文提及的腺病毒）允許20%的複發性膠質母細胞瘤患者存活三年或更長的時間。相關研究結果於2018年2月13日在線發表在Journal of Clinical Oncology期刊上，論文標題為「Phase I Study of DNX-2401 (Delta-24-RGD) Oncolytic Adenovirus： Replication and Immunotherapeutic Effects in Recurrent Malignant Glioma」。

這種經過改造的腺病毒被稱作Delta-24-RGD或DNX-2401。這些研究人員一次性將它直接注射到25名在接受手術切除和其他治療後發生膠質母細胞瘤複發的患者的腫瘤中，其中這個患者群體的中位生存期通常為6個月。

論文主要作者、神經外科教授Frederick Lang博士說，「在5名長期存活的患者中，有3人實現持久性的完全緩解，這對膠質母細胞瘤的I期臨床試驗而言是令人印象深刻的。很多I期臨床試驗可能有一名患者表現很好，因此我們的結果是不尋常的，但我們總是謹慎地評估這種非常難以治療的疾病的結果。」

毒性是最小的，僅有兩名患者出現與治療相關的低度副作用。當劑量升高到能夠製造出的這種病毒的最高濃度時，也沒有劑量限制性的副作用。18名患者（佔72％）發生一些腫瘤減少。中位總生存期為9.5個月。

【8】PNAS：CAR-T癌症免疫療法機制新突破

最近一項研究表明CAR-T免疫療法不僅能夠用於治療血液疾病，還能夠用於治療實體瘤，其中一個例子就是難以治療的腦癌。

這項研究是由來自Walter and Eliza Hall研究所的Misty Jenkins博士等人做出的，該研究揭示了CAR-T療法快速殺傷癌細胞的關鍵機制，以及為何會引發嚴重的負面效應。

CAR-T療法是一種革命性的免疫療法，它利用工程化的T細胞誘導機體免疫系統殺傷癌症。目前美國FDA2017年批准了該療法用於治療血液癌症，例如兒童白血病以及特定類型的淋巴瘤。然而CAR-T療法對抗實體瘤仍存在局限性，經常會導致負面效應"細胞因子風暴"的出現，這一致命的炎症反應往往會導致器官衰竭。

Jenkins博士與同事們合作完成的這項研究發表在最近一期的《PNAS》雜誌上。Jenkins博士稱這項新研究揭示了CAR-T細胞是如何與癌細胞相互作用的。

【9】Science子刊：免疫療法新突破！一次注射可消除小鼠全身腫瘤

近年來，PD-1抑製劑和CAR-T療法等免疫療法在腫瘤醫生和患者中引起很多關注。它們雖然能給患者的生命帶來改變，但還遠沒有達到完美。例如，CAR-T療法需要從患者身上提取免疫細胞，然後需經過耗時和昂貴的過程對這些細胞進行改造。如果有一種更簡便的治療方法，無疑將為患者們帶來福音。

最近，斯坦福大學的一個研究小組報道了一種更簡單的方法來刺激免疫系統識別和攻擊癌細胞，並在小鼠試驗中得到了非常出色的結果。這項工作發表在上周的《科學》子刊《Science Translational Medicine》上。

該方法將微克級的兩種免疫促進分子直接注射到腫瘤中。一種分子是CpG寡核苷酸，這一小段DNA能夠增加OX40基因的表達，而OX40是一種表達在免疫系統T細胞表面的蛋白質。另一種分子是結合OX40並指導T細胞消除癌細胞的抗體。該研究小組報道說，他們在淋巴瘤、乳腺癌、結腸癌和黑色素瘤的小鼠中測試了這一療法，效果很好。目前，斯坦福大學已經開始了一項臨床試驗，預計將入組15名淋巴瘤患者。

雖然治療是局部注射、靶向腫瘤中的T細胞，但是，研究證明某些腫瘤特異性免疫細胞實際上離開了原來的癌症部位，進入身體系統中，尋找並破壞同類的腫瘤。

【10】Cell：分子磁鐵有望提高癌症免疫療法的療效

doi：10.1016/j.cell.2018.01.004

根據一項新的研究，將特定的免疫細胞吸引到腫瘤中的化學物可能被用來開發出更好的針對癌症患者的免疫療法。相關研究結果於2018年2月8日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control」。

來自英國弗朗西斯-克里克研究所的研究人員發現被稱作自然殺傷細胞的免疫細胞堆積在腫瘤中，並且釋放吸引一種特定的被稱作cDC1（conventional type 1 dendritic cell）的樹突細胞到腫瘤中的化學物，其中已知cDC1觸發抗癌免疫反應。

與自然殺傷細胞和cDC1相關的基因與一種針對2500多名患有皮膚癌、乳腺癌、頸癌和肺癌的患者的資料庫中的癌症患者生存存在關聯。在一組獨立的乳腺癌患者中也觀察到類似的相關性。

領導這項研究的弗朗西斯-克里克研究所高級小組負責人Caetano Reis e Sousa教授說，「我們的發現讓我們重新認識到自然殺傷細胞和cDC1在抗癌免疫反應中的重要性。這仍然處於早期階段，但吸引更多的cDC1到腫瘤中可能成為開發針對癌症患者的新型免疫療法的基礎。」

文章來源：醫悅彙整理自生物谷、BMS新聞資料等

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