遺傳代謝性疾病紊亂有哪些表現呢
張敏主任
302醫院青少年肝病科主任
遺傳代謝性疾病是由於基因發生突變，編碼的維持機體正常代謝所必需的一些多肽、蛋白不能正確合成，發生遺傳缺陷，從而影響了相應酶、受體、載體及生物膜泵的功能而導致的疾病。可在不同年齡發病，但多發生在兒童期，而且全身各器官均可受累，臨床癥狀常常缺乏特異性，不易早期發現和明確診斷。為了更好地認識這類疾病，今天我們請來302醫院青少年肝病科的張敏主任來為大家解讀遺傳代謝性疾病。
問：張主任，您好，談到兒童遺傳代謝病，很多患兒家長立刻反應說，「大夫，我們家族沒有人得這個病，您看我們大人都好好的，孩子怎麼會得了遺傳病呢？」那麼，遺傳病一定是得病的大人傳給孩子的嗎？大人不發病孩子怎麼就得遺傳病了呢？
張敏主任：我們都知道基因是指能夠表達和產生一定功能產物的核酸序列（DNA或RNA），我們每個人的遺傳密碼都編寫在自己的基因組裡。作為遺傳物質，基因有三個基本特性：
一、能夠自體複製，使遺傳的連續性得到保持，比如兒子會有與父親完全相同的一條染色體，這是親子鑒定的基礎；
二、能夠決定性狀，即基因通過遺傳密碼的轉錄和翻譯決定氨基酸的排列順序，從而決定蛋白質的結構和性質，表達出某一性狀，比如基因編碼決定你會有一雙大眼睛或一個蒜頭鼻子；
三、基因突變，即DNA分子中的鹼基序列會因為外界環境或其他因素影響，發生異常改變（變異），導致相應密碼子決定的蛋白質發生改變，遺傳性狀改變，影響了蛋白質的正常功能，這時臨床上就有可能出現遺傳性疾病。
Johann Gregor Mendel
遺傳代謝病大多為單基因病，屬常染色體隱性遺傳，其遺傳符合孟德爾定律。
如果致病基因位於常染色體上，雜合狀態下發病的稱為常染色體顯性遺傳病；雜合狀態下不發病，純合狀態下才發病的稱常染色體隱性遺傳病。
如果致病基因位於X染色體上，依傳遞方式不同，可分為X－連鎖顯性或隱性遺傳病。
這就解釋了為什麼父母都是正常表型，而孩子就可能出現遺傳代謝病：這種情況多為常染色體隱性遺傳，父母各攜帶一個致病基因，孩子從父親和母親那裡剛好得到了兩條攜帶致病基因的染色體，就出現了病症。
還有一種情況，致病基因位於母親的X染色體上，母親只是攜帶不發病，而傳給男孩子的這條X染色體就會導致兒子發病。
DNA 序列
除了單基因病，還有一部分遺傳代謝病是線粒體病。之所以提出這個分類是因為線粒體中所含的DNA是獨立於細胞核染色體外的遺傳物質，稱線粒體基因組，這些基因突變所導致的疾病，稱線粒體基因病。現在發現100餘種疾病與線粒體基因突變或結構異常有關，如帕金森病，母系遺傳性糖尿病等。
此外，還有一些代謝病是多基因遺傳病：由多對基因與環境共同作用產生的遺傳病。這些基因單獨對遺傳性狀的作用較小，稱為微效基因，幾種微效基因累加起來，就產生明顯的表型效應，如高血壓、糖尿病等。
問：遺傳代謝病的代謝紊亂有哪些表現呢？
張敏主任：遺傳代謝病的代謝紊亂主要會表現為以下幾個方面：
代謝終末產物缺乏：正常人體所需的產物合成不足或完全不能合成，臨床上出現相應癥狀，如缺乏葡萄糖－6－磷酸酶的糖原累積症，肝糖原不能分解成葡萄糖迅速供能，在飢餓或進食延遲時出現低血糖，同時過量的肝糖原貯積在肝內造成肝臟異常腫大，孩子會表現為腹部大、不耐餓，嚴重時甚至出現極低血糖危及生命。
受累代謝途徑的中間和（或）旁路代謝產物蓄積，引起相應的細胞、器官腫大，出現毒性和代謝紊亂，如苯丙酮尿症、半乳糖血症、進行性家族性肝內膽汁淤積等，都是因為有害代謝物蓄積引起組織器官損害。
代謝途徑受阻，物質的代謝和功能障礙導致功能不足，如糖代謝缺陷、先天性高乳酸血症等。
問：遺傳代謝病的種類大致有哪些？
張敏主任：按影響的代謝路徑分類，遺傳代謝病的種類大致可分：
糖代謝缺陷，比如半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累積病、蔗糖和異麥芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸中毒等。
氨基酸代謝缺陷：如苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病、楓糖尿病、異戊酸血症、同型胱氨酸尿症、先天性高氨酸血症、高甘氨酸血症等。
脂類代謝缺陷：如腎上腺腦白質營養不良、GM1神經節苷脂病、GM2神經節苷脂病、中鏈脂肪酸醯基輔酶A脫氫酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病等。
金屬代謝病：如肝豆狀核變性（Wilson病）和Menkes病等。
其它：嘌呤、色素、激素等代謝障礙引起的相應疾病，如雷-尼二氏綜合症、高鐵血紅蛋白血症、卟啉病、克汀病等。
問：遺傳代謝病的臨床癥狀有哪些？
張敏主任：
遺傳代謝病的臨床癥狀多種多樣，隨年齡不同尚有差異，全身各器官均可受累。大多有神經系統受累的表現以及消化系統的癥狀，此外還有代謝紊亂，容貌異常，毛髮皮膚色素改變，尿液的特殊氣味等。
神經系統的癥狀有可能會表現為智能障礙、激惹或淡漠、驚厥、運動障礙、嗜睡昏迷、肌肉張力鬆弛或亢強；
消化系統癥狀有可能會表現為餵養困難、食欲不振、噁心嘔吐、黃疸、肝大、腹脹腹瀉、肝功異常等；
代謝紊亂可能會表現為低血糖、高氨血症、代謝性酸中毒、酮中毒、乳酸酸中毒等；
有時還會有呼吸循環方面的一些異常如呼吸窘迫、心力衰竭等。
一般隨著年齡增長，癥狀會逐漸加重，尤其代謝物累積病，器官內有害物質沉積逐漸增多致使病情趨於嚴重。
但也有些孩子一直沒有癥狀或只有亞臨床癥狀，家長一直認為孩子很健康，只在查體的時候偶然發現肝功異常或其它生化指標如腎功、血糖等出現問題，進一步求醫過程中才發現是遺傳代謝病；
還有一些孩子平時看似健康狀態，突然因勞累或其他疾病誘發代謝危像，危及生命，比如高氨血症，有些肝豆狀核變性的孩子也可能以急性肝衰竭發病，出現黃疸和凝血功能障礙、肝性腦病等，病死率很高，緊急肝移植才能挽救生命。
問：遺傳代謝病臨床上如何診斷？
張敏主任：遺傳代謝病的診斷需要有經驗的醫生根據臨床特點和病史，由簡到繁，由初篩到精確，選擇相應的實驗檢查來明確診斷。除了一般的血液生化檢測，如血糖、血電解質、肝腎功能、膽紅素、血氨、血氣分析等項檢查，還需要做血、尿液氨基酸分析、有機酸分析，簡稱「血尿篩」。需要做血尿篩的指征是：
不明原因的代謝異常；
疑診為有機酸或氨基酸病；
疑為脂肪酸代謝及能量代謝障礙；
不明原因的肝大、黃疸等；
不明原因的神經肌肉疾病；
多系統進行性損害等。
對於家族中已有確診為遺傳性代謝病患者或類似癥狀疾病患者更需要做相應檢查。對於一些已明確致病突變位點的遺傳代謝病，如肝豆狀核變性、Alagille綜合症、糖原累積病等，基因檢測是很好的診斷手段，甚至可以做金標準，不僅可以明確診斷，還可以分出亞型，對診治和預測病情發展很有意義。
問：這些遺傳代謝病如何治療？
張敏主任：
關於遺傳代謝病的治療，有以下幾個方面：
減少毒性物質來源，減少蓄積。如肝豆狀核變性通過特殊低銅飲食減少銅攝入，乳糖不耐受應以特殊免乳糖配方奶粉餵養等。
清除代謝毒物，如使用青黴胺促進排銅，左卡尼汀能夠清除有機酸。
補充生理活性物質，如生物素是幾種羧化酶的輔酶，適當補充能夠提高羧化酶活性，加速代謝。
酶替代治療，某些溶酶體病缺乏的酶可以人為補充，替代功能。
幹細胞移植、器官移植。
基因治療，通過修復突變基因治癒疾病。目前為止，前五項均已應用於臨床並在進一步拓展完善中，基因治療還未正式進入臨床，有待於進一步成熟完善。
總之，遺傳代謝病要早發現、早診斷、早治療，才可能改善預後。家長一定要對遺傳代謝病有所認識和警惕，對孩子的異常血液檢查給予充分重視，找到專科醫生診治，以免錯過發現和治療疾病的機會。
供稿：菊梅醫生集團
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