科學家發明監測超早期癌症的文身，只要癌細胞敢露頭，它就會變色

本周的《科學轉化醫學》發布了一項簡直酷斃了的研究，來自瑞士巴塞爾蘇黎世聯邦理工學院Martin Fussenegger教授團隊，這位致力於哺乳動物細胞工程改造的大牛又帶來了一項黑科技！

他們在皮膚下植入一小塊兒改造的工程細胞（無色的），如果身體某個部分有癌變的動向，工程細胞就立即會識別血液中癌細胞釋放的鈣，表達黑色素，使皮膚上出現一塊黑色的「文身」[4]！這種「文身」完全可以作為癌症出現的早期預警！

我們都知道，高鈣血症與好多種癌症（乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、肺癌、胃腸癌和某些血液腫瘤[5-9]）都是密不可分的。

就像這樣

鈣本身就是一種細胞正常生理功能必須的元素，在維持細胞形態、細胞增殖分化等方面都有關鍵的作用。近來也有一些研究證實，鈣粒子也與癌症的發展有關係[10]。在正常的人體內，鈣平衡受到精密的調控，當血鈣降低，甲狀旁腺激素即會開始運作，促進鈣的再吸收和骨鈣動員；當血鈣過高，鈣敏感受體（CaSR）則會被激活，抑制甲狀旁腺激素的分泌。

但在腫瘤存在的情況下，原發腫瘤、轉移腫瘤或者是它們吸引而來的免疫細胞，都會分泌多種體液因子，打破體內的鈣平衡，最終導致高鈣血症。

高血鈣癥狀出現得很早，甚至可以在沒有癥狀、或者沒有典型癌症癥狀的時候就出現，所以科學家試圖從這一點出發，通過監測血鈣的變化來實現癌症的早診早治。

具體用啥來監測呢？往回看兩段，鈣敏感受體！真是沒有比這更天然、更靈敏的監測器了，實驗數據也表明，鈣敏感受體對輕微的高血鈣（5.6-10mg/dl）就能產生響應，這正是很多無癥狀癌症患者的血鈣濃度[11,12]！

細胞改造思路

Fussenegger教授有豐富的改造細胞的經驗，他很快設想出了一種可行的工程細胞。這種細胞將會表達鈣敏感受體作為鈣離子濃度監測裝置，當監測到血鈣離子濃度上升，細胞將啟動下一步反應，通過激活酪氨酸激酶表達黑色素，如果順利的話，黑色素的沉積將會形成一塊肉眼可見的「文身」！

研究者們在幾種不同的細胞系中嘗試構建這種工程細胞，最終發現HEK293製成的成品是效果最好的，這種「文身細胞」對鈣離子濃度變化敏感，下游黑色素的表達也比較靈敏，能夠滿足監測的需求。

HEK293效果是最好的

研究者測試了一下文身細胞的實用性。畢竟人體內的各種生理指標都是動態平衡，沒有哪個數值是一成不變的。如果血鈣稍微升高了一點兒點兒它就報警，那也沒法投入使用。

不過讓研究者高興的是，文身細胞穩健地證明了自己。在模擬輕微高血鈣（1.6mM）和中度高血鈣（1.8mM）的鈣粒子濃度下，文身細胞都產生了足夠肉眼觀察的黑色素，而且要分別持續24小時和12小時才會出現明顯的黑色素沉積。

分別在12小時和24小時出現明顯增長

而且，研究者還將形成的文身放在室溫環境下觀察了6個月，發現文身並沒有隨著時間流逝而消失，這說明文身還是很穩定的，並不那麼容易被身體代謝掉。

6個月內黑色素減少有限

接下來就是把文身細胞植入小鼠體內試一試了！為了方便觀察，研究者選了沒有毛髮的裸鼠，在它們的身體一側植入封裝好的文身細胞，一側植入不同腫瘤組織，有乳腺癌、結腸癌這樣會造成高血鈣的癌症，也有腺瘤這樣與高血鈣無關的。

結果令人激動啊，移植了高血鈣相關腫瘤的小鼠都在植入位置上長出了一塊文身，對照的小鼠則完全沒有變黑的跡象！更令人激動的是，在實驗進行的38天內，這些裸鼠可完全沒有患病的跡象，都活潑得很呢！

對比很鮮明啊

可以說是超級激動啦~要是這種文身細胞在人體內也能夠同樣起效的話，那麼它應該可以幫助高風險人群監測腫瘤發生，癌症就可以在很早的階段被查出、被治癒啦~

當然，與高血鈣相關的也不僅僅是癌症，還有甲亢、肉芽腫、認知障礙、腎衰等等疾病，這種細胞只能是作為一種輔助的篩查手段，具體確診還是要看醫生們的！

Fussenegger表示，這個思路不僅僅可以用在監測癌症上，它可以對任何生物標誌物進行監測，將來這種文身細胞很可能會應用在許多緩慢進展的疾病上，例如神經退行性疾病。[13]

參考資料：

[1] K. Spindler, [The man in the ice under special consideration of paleo-pathological evidence]. Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 85, 229–236 (2001).

[2] Ziegler, SL (1922). "Multicolor Tattooing of the Cornea". Transactions of the American Ophthalmological Society. 20: 71–87. PMC 1318311?Freely accessible. PMID 16692612.

[3] S. Vassileva, E. Hristakieva, Medical applications of tattooing. Clin. Dermatol. 25, 367–374(2007).

[4] http://stm.sciencemag.org/content/10/437/eaap8562

[5] A. F. Stewart, Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N. Engl. J. Med. 352,373–379 (2005).

[6] J. Liao, A. Schneider, N. S. Datta, L. K. McCauley, Extracellular calcium as a candidate mediator of prostate cancer skeletal metastasis. Cancer Res. 66, 9065–9073 (2006).

[7] G. Amuthan, G. Biswas, H. K. Ananadatheerthavarada, C. Vijayasarathy, H. M. Shephard, N. G. Avadhani, Mitochondrial stress-induced calcium signaling, phenotypic changes and invasive behavior in human lung carcinoma A549 cells. Oncogene 21, 7839–7849 (2002).

[8] K. Nakajima, M. Tamai, S. Okaniwa, Y. Nakamura, M. Kobayashi, T. Niwa, N. Horigome, N. Ito, S. Suzuki, S. Nishio, M. Komatsu, Humoral hypercalcemia associated with gastric carcinoma secreting parathyroid hormone: A case report and review of the literature.Endocr. J. 60, 557–562 (2013).

[9] J. T. S. Sargent, O. P. Smith, Haematological emergencies managing hypercalcaemia in adults and children with haematological disorders. Br. J. Haematol. 149, 465–477 (2010).

[10] K. Hizaki, H. Yamamoto, H. Taniguchi, Y. Adachi, M. Nakazawa, T. Tanuma, N. Kato, Y. Sukawa, J. V. Sanchez, H. Suzuki, S. Sasaki, K. Imai, Y. Shinomura, Epigenetic inactivation of calcium-sensing receptor in colorectal carcinogenesis. Mod. Pathol. 24,876–884 (2011).

[11] M. F. Carroll, D. S. Schade, A practical approach to hypercalcemia. Am. Fam. Physician 67, 1959–1966 (2003).

[12] A. E. Mirrakhimov, Hypercalcemia of malignancy: An update on pathogenesis and management. N. Am. J. Med. Sci. 7, 483–493 (2015).

[13] https://www.statnews.com/2018/04/18/scientists-biomedical-tattoo-cancer/

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