華人科學家揭秘癌細胞控制健康細胞，為其供能、解毒的驚人機制

本月初，頂級期刊《自然》刊登了貝勒醫學院Bert O』Malley教授團隊的重磅研究成果[1]。他們破解了困擾了科學家和醫生近100年的癌細胞能量來源謎題。

1924年，德國生理學家Otto Warburg發現了讓他名垂青史的Warburg效應[2]：在有氧氣的情況下，正常細胞會選擇能效高的有氧呼吸方式供能；而癌細胞卻反其道而行之，偏偏選擇代謝不徹底、能效低、在缺氧時才啟用的糖酵解供能。

Otto Warburg和他的

那，癌細胞為何放著充足的氧氣不用，偏偏要選擇看起來很浪費的糖酵解呢？如果糖酵解對癌症進展有幫助，那麼這又是如何實現的呢？

這些問題Warburg也是不知道的~

不過，諾貝爾獎他先拿走了，問題就留給後面的年輕人回答吧。

Malley教授團隊的發現可能會解開這個謎題。他們發現，糖酵解過程中的關鍵果糖激酶是癌細胞增殖和轉移的重要幫手。如果沒有糖酵解過程，癌細胞的轉移發展壯大轉移大業就嚴重受限。

原來如此。

但是，如果如此浪費的話，癌細胞增殖轉移的能量夠用嗎？糖酵解產生的大量有害代謝副產物（乳酸和氨等）又怎麼處理？

接力棒就這樣一棒一棒的傳下來了。

今天，加州大學聖迭戈分校的Shizhen Emily Wang副教授團隊發現，癌細胞通過釋放攜帶特定微小RNA（miRNA）的外泌體，控制腫瘤基質中的腫瘤相關成纖維細胞（CAFs），讓腫瘤相關成纖維細胞為癌細胞供能、解毒[3]。這樣上面的問題也就被巧妙的解決了。這一重要研究成果發表在《自然細胞生物學》上。

Shizhen Emily Wang

外泌體，我們都是知道的，癌細胞每時每刻都在往周邊環境中釋放。外泌體裡面一般攜帶有蛋白質和RNA等物質。那些無意中吞下外泌體的正常細胞可能會受到外泌體的控制。

而癌細胞，就是通過這些外泌體控制周邊健康細胞，找資源、找出路。

Shizhen Emily Wang的團隊注意到，Warburg效應原來不是癌細胞的專利，腫瘤相關成纖維細胞也會選擇Warburg效應[4，5]。作為研究腫瘤微環境的專家，她很快意識到，在腫瘤相關成纖維細胞中進行的有氧糖酵解，可能受到了癌細胞的影響。

經過一番分析，Shizhen Emily Wang的團隊發現，乳腺癌細胞釋放的外泌體，與腫瘤相關成纖維細胞有一種很神奇的關係。而且這種關係還與腫瘤微環境中的營養條件有關。

當腫瘤微環境中營養充足，有大量的葡萄糖等供應時。癌細胞外泌體的miR-105會控制腫瘤相關成纖維細胞，糖酵解和谷氨醯胺分解水平大幅提升。同時腫瘤相關成纖維細胞會往腫瘤微環境中釋放乙酸和谷氨酸，這些物質可以給腫瘤提供能量，或者提供合成蛋白質的原料。

在營養物質充足，以及能量不足代謝產物多的狀態下，癌細胞外泌體miRNA對腫瘤相關成纖維細胞代謝的影

當腫瘤微環境中能量供應不足的時候，癌細胞外泌體的miR-122就會抑制腫瘤相關成纖維細胞消耗葡萄糖[6]，以促進癌細胞的轉移。

讓人吃驚的是，如果腫瘤微環境中能量物質稀缺，乳酸和氨等有害物質含量較高的話。癌細胞外泌體的miR-105竟會促進腫瘤相關成纖維細胞啟動糖異生和解毒功能，把癌細胞的代謝產物，也就是乳酸和氨等有害物質，轉換成可以供能的乙酸，和可以用來合成蛋白質的氨基酸，並分泌到腫瘤微環境中，供癌細胞使用。

癌細胞為了自己的生長的轉移，可以說真的是很霸道了。

實際上，為了生長轉移大業，癌細胞不僅想法設法動員周邊一切能動員的力量，幫助自己獲取足夠的能量；甚至，連它自己都放下身段，把自己的代謝產物回收再利用。

去年10月份，來自哈佛醫學院和博德研究所的聯合研究團隊在《科學》上發表的研究成果表明[7]，腫瘤代謝產生的廢物氨（NH3）也會被癌細胞重新利用，再次轉化為谷氨酸、天門冬氨酸等非必需氨基酸，繼續幫助腫瘤生長和增殖。

總之，Shizhen Emily Wang團隊的這個研究，揭開了癌細胞外泌體調節的腫瘤相關成纖維細胞代謝通路重編程的機制。那它的意義就在於，可以根據外泌體中相關miRNA的水平，分析患者的預後，以及針對性的開發靶向miRNA的新葯。

不過，最讓我漲知識的，還是癌細胞的無下限！

參考資料：

[1]. Dasgupta S, Rajapakshe K, Zhu B, et al. Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer[J]. Nature, 2018: 1.

[2]. Vander Heiden M G, Cantley L C, Thompson C B. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation[J]. science, 2009, 324(5930): 1029-1033.

[3]. Wei Yan, Xiwei Wu, et al. Cancer-cell-secreted exosomal miR-105 promotes tumour growth through the MYC-dependent metabolic reprogramming of stromal cells[J]. Nature Cell Biology, 2018.

[4]. Pavlides S, Whitaker-Menezes D, Castello-Cros R, et al. The reverse Warburg effect: aerobic glycolysis in cancer associated fibroblasts and the tumor stroma[J]. Cell cycle, 2009, 8(23): 3984-4001.

[5]. Zhang D, Wang Y, Shi Z, et al. Metabolic reprogramming of cancer-associated fibroblasts by IDH3α downregulation[J]. Cell reports, 2015, 10(8): 1335-1348.

[6]. Fong M Y, Zhou W, Liu L, et al. Breast-cancer-secreted miR-122 reprograms glucose metabolism in premetastatic niche to promote metastasis[J]. Nature cell biology, 2015, 17(2): 183.

[7]. Spinelli J B, Yoon H, Ringel A E, et al. Metabolic recycling of ammonia via glutamate dehydrogenase supports breast cancer biomass[J]. Science, 2017, 358(6365): 941-946.

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