德谷胰島素BEGIN項目回顧——德谷胰島素跨越空間的循證之旅

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 陳璐璐

陳璐璐教授

作為新型超長效基礎胰島素類似物，德谷胰島素因其自身獨特的分子結構，在前期臨床研究中表現出了超長作用時間、平坦和穩定的葯代/藥效學特點。為了更進一步確認德谷胰島素的安全性、耐受性、證明臨床獲益及優化臨床用法，研究者在全球40多個國家和地區開展了數項Ⅲ期臨床研究，即BEGIN項目，為德谷胰島素的上市及臨床應用打下堅實的基礎。目前，德谷胰島素已在包括中國在內的多個國家和地區上市應用，成為全球數億糖尿病患者基礎胰島素的全新選擇。以下將整體回顧BEGIN項目及其主要研究結果，供讀者參考。

BEGIN項目簡介

BEGIN 項目是德谷胰島素全球Ⅲ期臨床試驗的統稱，是德谷胰島素臨床研發項目的重要組成部分。項目中的系列研究共納入了來自全球40多個國家和地區的上萬例1型（T1DM）和2 型糖尿病（T2DM）患者，研究方案涵蓋基礎胰島素聯合口服降糖藥方案、基礎-餐時胰島素方案、基礎胰島素與口服降糖葯的比較以及靈活給藥方案等，其中的重點研究如下。

1. 胰島素起始治療研究：ONCE LONG研究是一項為期2年的隨機對照治療達標研究，比較了德谷胰島素與甘精胰島素在未使用過胰島素的T2DM患者中的療效和安全性。另一項ONCE 研究與ONCE LONG研究採用了相似的研究設計，在納入的833例患者中，560例來自中國的37個研究中心。中國亞組數據支持在中國T2DM患者中，每日一次德谷胰島素治療26周的療效和安全性，用於德谷胰島素在中國的註冊申請。

2. 已使用過胰島素治療的研究：SWITCH 1/2研究是為期2×32周的兩階段、隨機對照、雙盲、交叉的治療達標研究，目的在低血糖高風險的T1DM /T2DM患者中，比較德谷胰島素與甘精胰島素的低血糖發生風險；BB T1 LONG和BB T2研究是分別在T1DM（為期2年）和T2DM（為期78周）患者中，對比德谷胰島素聯合門冬胰島素或甘精胰島素聯合門冬胰島素療效和安全性的研究。

3. 胰島素靈活給葯研究：FLEX T1 和FLEX研究分別是在T1DM（為期52 周）和T2DM（為期26周）患者中比較德谷胰島素每日靈活給葯與德谷胰島素和甘精胰島素每日固定時間給葯的療效和安全性研究。德谷胰島素靈活給藥方案為每周一、三、五早上給葯，每周二、四、六、日晚上給葯，給葯間隔最短8小時，最長40小時。

4. 胰島素心血管結局研究：DEVOTE研究是一項隨機、雙盲、陽性對照、治療達標和事件驅動試驗，對比了伴心血管高危因素的T2DM患者應用德谷胰島素與甘精胰島素的心血管安全性。

BEGIN項目研究設計特點

研究方案設計關乎臨床研究質量，BEGIN項目嚴格按照葯監機構對降糖藥物註冊研究的要求，對系列研究進行了科學合理的設計。首先，根據2008年美國食品與藥物管理局（FDA）頒布的《工業指南——糖尿病：用於治療和預防的藥物與生物製劑的研髮指南》的要求，均採用了治療達標設計，即設定相同的血糖控制目標，進而更好地比較安全性。其次，研究設定的空腹血糖（FPG）目標更為嚴格，為4.0~5.0 mmol/L。同時，研究採用了一致且嚴格的低血糖定義，其中確證的低血糖事件是指通過自我檢測血糖＜3.1 mmol/L（56 mg/dl）的事件或需要他人幫助的嚴重低血糖事件，夜間低血糖事件指發生在00:01~05:59am 期間的確證的低血糖事件。

BEGIN項目研究結果

BEGIN項目系列研究結果表明，德谷胰島素治療T1DM 和T2DM 患者可良好控制血糖，降低低血糖風險和減少胰島素劑量，並可靈活注射。

良好的血糖控制

BEGIN項目系列研究結果證實了德谷胰島素良好的血糖控制效果，在改善HbA1c方面，德谷胰島素非劣效於對照組，但在FPG方面，則顯著優於對照組。一項薈萃分析對BEGIN項目中將德谷胰島素與甘精胰島素對比的6項臨床研究進行了匯總[Diabetes Ther 2014,5(2):435]，結果顯示，德谷胰島素治療患者的HbA1c降幅與甘精胰島素類似，但在基礎-餐時胰島素治療的T1DM患者和未使用過胰島素治療的T2DM患者中，德谷胰島素較甘精胰島素顯著降低FPG（圖1）。在此值得指出的是，BEGIN 項目在設計時即為治療達標設計，在血糖控制方面兩組表現出非劣效是研究本身的要求，可能並不能直接反映對照組和試驗組在血糖控制方面的差異。

顯著降低低血糖風險

低血糖是胰島素使用過程中被重點關注的問題，一項薈萃分析對德谷胰島素BEGIN項目中的低血糖發生情況進行了分析[Diabetes Obes Metab 2013,15(2):175]，對比了德谷胰島素與甘精胰島素在低血糖發生率方面的差異。分析共納入BEGIN項目中2項在T1DM患者和5項在T2DM患者中進行的臨床研究，其中，接受德谷胰島素治療的患者2899例，接受甘精胰島素治療的1431例。

研究結果顯示，在整個研究期的所有患者中，與甘精胰島素相比，德谷胰島素組的整體確證的低血糖發生率顯著降低9%[率比（RR）=0.91，95%可信區間（CI）0.83~0.99]，夜間確證的低血糖發生率顯著降低26%（RR =0.74，95% CI0.65~0.85）。

在未使用過胰島素的T2DM患者中，德谷胰島素治療組的整體確證的低血糖發生率及夜間確證的低血糖發生率較甘精胰島素組分別顯著降低17%和36%。而且，德谷胰島素組的嚴重低血糖發生率較甘精胰島素組顯著降低達86%。對所有T2DM患者，德谷胰島素與甘精胰島素相比，整體確證的低血糖發生率及夜間確證的低血糖發生率分別顯著降低17%和32%。在T1DM患者中，整體確證的低血糖和嚴重低血糖在兩組之間無明顯差異，但夜間確證的低血糖發生率在德谷胰島素組展現出更低的趨勢，尤其是在治療16周後到試驗結束的維持期階段，德谷胰島素組的夜間確證的低血糖發生率較甘精胰島素組顯著降低25%。

胰島素劑量減少

對BEGIN項目中德谷胰島素與甘精胰島素對比的6項臨床研究進行的薈萃分析[Diabetes Ther 2014,5(2):435]同樣顯示，德谷胰島素組患者的胰島素日總劑量較甘精胰島素組顯著減少，基礎-餐時胰島素治療的T1DM 患者降低12%（P＜0.0001），未使用過胰島素治療的T2DM 患者減少10%（P=0.0004）。

靈活給葯同樣安全有效改善血糖

除關注德谷胰島素的療效與安全性外，BEGIN項目還關注了患者胰島素應用的依從性問題，即德谷胰島素採用更加靈活的給藥方案是否仍可安全有效控制血糖（FLEX研究）。研究結果表明，在T1DM中，德谷胰島素靈活給葯與甘精胰島素固定時間給葯的降糖療效相當，且與甘精胰島素固定時間給葯相比，德谷胰島素靈活給葯顯著降低夜間低血糖風險40%（P＜0.01）[J Clin Endocrinol Metab 2013,98(3):1154]。在T2DM 中，德谷胰島素靈活給葯與甘精胰島素固定時間給葯的HbA1c改善相當，與甘精胰島素固定時間給葯相比，德谷胰島素靈活給葯顯著改善FPG，且不增加夜間低血糖風險[Diabetes Care2013,36(4):858]。

ONCE研究中國亞組分析結果

為了給中國人群應用德谷胰島素提供臨床依據，潘長玉教授牽頭的研究組對ONCE研究的中國亞組進行分析[Chin J Intern Med 2017,56 (9):660]，結果顯示，在未使用過胰島素的中國T2DM患者中，德谷胰島素改善HbA1c水平非劣於甘精胰島素，但德谷胰島素組患者的夜間確證的低血糖發生率較甘精胰島素組顯著減少57%（P＜0.05），且HbA1c水平達標且無確證的低血糖的患者比例更高（圖2），證實了對於口服藥控制不佳需起始基礎胰島素治療的中國2型糖尿病患者，德谷胰島素是一種合適的選擇。

綜上所述，經過高質量的臨床研究設計，BEGIN項目全球系列研究及中國註冊研究結果證實了德谷胰島素安全有效的降糖效果，其胰島素劑量減少和可靈活注射也有助於改善患者的依從性。值得指出的是，德谷胰島素低血糖風險小的特點，使其在治療時能夠更加安全地起始和優化基礎胰島素治療，為糖尿病患者帶來更佳的血糖管理效果。

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