不明原因膽汁淤積的診斷思路

膽汁淤積性肝病是各種原因引起的膽汁形成、分泌和（或）排泄異常引起的肝臟病變。可無癥狀，或伴有疲勞、瘙癢、右上腹部不適、黃疸等。

持續膽汁淤積超過6個月稱為慢性膽汁淤積，可分為原發性和繼發性膽汁淤積或繼發性硬化性膽管炎（secondary sclerosing cholangitis，SSC）。引起膽汁淤積的病因複雜且少（罕）見，而臨床表現、診斷標準各異，妨礙了臨床醫生對疾病的認識。本文對不明原因膽汁淤積的臨床診斷思路和流程進行了歸納和總結，以便幫助臨床醫生能對該類疾病作出早期、準確的診斷，從而施以有效的治療。

不明原因膽汁淤積性肝病的診斷流程

1.首先明確是否有膽汁淤積

2009年歐洲肝病學會頒布的《膽汁淤積性肝病臨床實踐診療指南》以及我國2015 年診治共識建議以鹼性磷酸酶（ALP）超過1.5倍正常值上限（ULN）且谷胺醯轉肽酶（GGT）超過3 倍ULN 界值來診斷膽汁淤積性肝病。但疾病早期常僅表現為血清ALP 和GGT 水平升高，病情進展後可出現高直接膽紅素血症，加之ALP可以有不同的來源(如肝、腸、骨骼、胎盤等)以及一些特殊膽汁淤積性肝病（如PFIC 1和2型及BRIC），血清GGT可不增高，2017 年EASL臨床指南定義膽汁淤積為血清ALP和GGT升高和/或直接膽紅素升高，排除病毒肝炎引起的膽汁淤積，稱之為不明原因的膽汁淤積。

2.詢問病史、既往史、個人史、家族史、藥物治療史和酒精攝入等情況

詳細詢問疾病的發生、發展以及診治經過、既往史、個人史、旅遊和家族史、職業、感染史（EB、CMV、HIV、細菌、真菌、結核等）、用藥史（包括保健品）和飲酒史可為診斷膽汁淤積性肝病提供關鍵的線索。

研究表明PBC 常伴有自身免疫性甲狀腺疾病、乾燥綜合征或系統性硬化症等。而PSC 則常伴有炎症性腸病。SSC常由膽管手術、缺血、結石、嚴重多發傷等引起，而IgG4 膽管炎可能與長期接觸油漆、柴油和其他石油產品或工業氣體有關。約30%藥物性肝損傷（DILI）呈膽汁淤積型。常見的有阿莫西林/克拉維酸和甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲惡唑、合成代謝類固醇或咪唑硫嘌呤等。詢問仍在用和發病前5~90天的用藥史（包括處方葯、中草藥、輔助性化合物等）。根據Roussel Uclaf 因果關係評價方法評估膽汁淤積的風險（RUCAM 評分＞8 為極可能，≤0：可排除），確診或排除DILI。同族有類似疾病史者，則要排除遺傳代謝性疾病的可能。年齡、性別不同，膽汁淤積性疾病稍有差別，如嬰兒以膽道閉鎖為主（30%），尚無兒童PBC發病的報道。PBC和PSC則以女性常見。

3.體格檢查

詳細的體格檢查能為診斷提供重要的線索。體格檢查應包括特殊面容、黃疸的程度、皮膚黏膜有無出血點及瘀斑、皮疹或抓痕、皮損情況（卟啉病可見暴露陽光的皮膚出現大皰皮損和硬皮樣變）。了解有無心臟雜音、肝臟大小和質地、脾臟大小、有無腹水等、糞便的顏色（白陶土樣）。另外，Alagille綜合征可有角膜後胚胎環，而50%Wilson病有K-F環。

4.腹部超聲、CT和磁共振等影像學檢查

腹部超聲檢查：排除肝內外膽管梗阻或擴張的首選影像學檢查，有方便、無創性和相對便宜的特點，但由於B超醫生的經驗水平不同，可能會遺漏一些細小的膽管異常。

磁共振胰膽管成像（MRCP）：對於未能解釋的膽汁淤積患者可進行MRCP，對肝內和（或）肝外膽管狹窄和擴張是一種安全、精準的檢查方法。

內鏡超聲（EUS）：檢查膽管結石和病變引起的肝外梗阻，特別是遠端膽管，與MRCP 精準度相似。

內鏡下逆行胰膽管造影術（ERCP）：預測需要治療的肝外膽道梗阻，ERCP是金標準，因其有較高的併發症（胰腺炎、出血、膽管炎），甚至死亡，在考慮肝外膽道梗阻且尚不確定是否需要內鏡干預時，應首選MRCP 或EUS。有些疾病有其特殊的影像學表現，如Caroli病呈肝內膽管囊狀擴張，而PSC呈肝內膽管串珠樣改變。

5.實驗室檢查

完善相關化驗，包括血常規、尿常規、肝功能、血糖、血脂、血氣分析，EBV DNA、CMV DNA、甲狀腺功能、自身抗體、免疫球蛋白。異常的結果可能提示或者明確某些疾病，如病毒學指標陽性，可以確診相關病毒感染引起的膽汁淤積。血清AMA（AMA-M2）和/ 或抗核抗體（ANA）或抗SP100/ 抗GP210）陽性，伴有ALP和GGT異常升高和/或肝組織病理學改變，可診斷PBC。血清IgM升高是PBC的另一個實驗室特徵。血清IgG4≥135 mg/dl可作為IgG4相關疾病的血清學診斷標準之一。膽汁酸升高同時有低蛋白血症、低血糖、血氨升高、凝血機制障礙者，應考慮為NICCD。高度懷疑遺傳代謝性疾病時，可進行銅藍蛋白、24 h 尿銅、血清銅、甚至肝銅等檢測。轉鐵蛋白飽和度（%）、血清鐵和鐵蛋白、血清α1 抗胰蛋白酶、尿膽色素原等檢測結果，可幫助確定或排除血色病、α1 抗胰蛋白酶缺乏症、卟啉病。

6.肝活檢

以上結果仍不能明確肝內膽汁淤積的原因時，則應行肝活檢術。活檢組織應包含至少11個匯管區才能保證診斷的有效性。活檢結果可分為：膽管疾病包括慢性非化膿性膽管炎（PBC、PSC、AIH、藥物性肝損傷性膽管炎、結節病、ABCB4缺乏）；纖維閉塞性膽管炎（PSC、SSC、IgG4 相關膽管炎、結節病、ABCB4 缺乏）；其他（淋巴瘤、系統性肥大細胞增生症、中性粒細胞/嗜酸性粒細胞膽管炎、朗格漢斯細胞組織細胞增生症）；膽管發育異常（先天性肝纖維化、Caroli』s 病）。不累及膽管的疾病，如各種存儲性、浸潤性或炎性肝臟疾病、肝肉芽腫病、結節性再生性增生、紫癜、肝竇擴張和不同原因的肝硬化。僅有輕微組織學異常的疾病，如BRIC、雌激素或合成代謝類固醇的治療、敗血症、完全靜脈營養或副癌現象等。

7.基因檢測

隨著遺傳代謝性疾病篩查及基因診斷技術的發展，遺傳代謝性疾病所致的膽汁淤積症已成為國內外肝病研究的熱點，並取得不少進步。有經驗的臨床醫生可根據家族史、臨床特點、檢驗結果和（或）影像學、肝臟病理學特徵，確定最可能的基因突變。轉錄基因ATP8B1 ABCB11 和ABCB4突變是目前研究最多的單基因突變，可在兒童早期、青春期或成年期出現各種疾病，如PFIC1-3、BRIC、持續性肝細胞分泌失敗（PHSF）、ICP 或低磷脂膽汁淤積症。當高度懷疑罕見的膽汁淤積綜合征如Alagille 綜合征（Jagged、Notch2）、PFIC4（TJP2）或者MYO5B（Villin）或FXR 突變時，則應由專業化的檢測中心檢測。當無法鎖定單個可疑基因時，可選擇基因晶元技術和（或）新一代測序技術同時檢測多個基因，必要時可以選擇全外顯子組測序和（或）全基因組測序等技術尋找其他的致病基因。

總之，隨著對膽汁淤積認識的提高和技術領域的高速發展，診治方面已取得了很大的進步。仍有許多不能明確診斷的情況，究其原因，一方面是國內臨床醫生對疾病的認識仍有限，不能合理地運用現有的檢查手段分析和解決問題，另一方面也可能仍有一些疾病需要進一步去發現。臨床醫師需加強學習，積累臨床經驗，提高確診率。

轉自：感染與肝病

來源:熊清芳,楊永峰. 不明原因膽汁淤積診斷思路. 實用肝臟病雜誌,2018, 21(1):18-20.

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