Nature：破解100年秘密！有望開發出新的癌症療法

在20世紀20年代，德國科學家Otto Warburg和他的同事們就已發現癌細胞比正常細胞消耗更多的葡萄糖。

為了利用葡萄糖產生能量，細胞能夠使用兩種通路。其中的一種通路發生在線粒體（細胞內的一種產生能量的細胞器）中，並且比另一種被稱作發酵的通路產生更多的能量，即ATP。 正常細胞大多使用這種發生在線粒體中的通路，但大約80％的癌細胞似乎改變了它們的代謝，偏好地通過發酵產生能量，這種產生能量的通路，也被稱作瓦爾堡通路。這種現象被稱為瓦爾堡效應（Warburg effect）。

長時間而言，這一直是一個秘密：為何癌細胞需要大量的能量來維持它們的生長，偏好選擇一種產生更少ATP的通路呢？癌細胞使用瓦爾堡通路有什麼優勢？

在一項新的研究中，來自美國貝勒醫學院和羅斯威爾-帕克綜合癌症中心的研究人員首次證實癌細胞利用瓦爾堡通路產生能量和癌症生長之間存在著關聯性。他們發現作為瓦爾堡通路中的一種酶，PFKFB4能夠激活SRC-3蛋白，其中SRC-3是一種強效的乳腺癌促進物。相關研究結果發表在2018年4月12日的Nature期刊上，論文標題為「Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer」。論文通信作者為貝勒醫學院的Bert O"Malley博士和Subhamoy Dasgupta博士。

O"Malley實驗室多年前就已鑒定出SRC-3蛋白，它是一種重要的基因表達調控因子。SRC-3在大多數癌細胞中過量表達，這會將它轉化為致癌基因；它能夠開啟參與異常生長、浸潤、轉移和抗癌藥物耐藥性的基因。如果癌細胞通過給SRC-3添加磷酸基團對它進行修飾，那麼這種蛋白就會變得高度活躍，這是很多腫瘤的一種特徵。

為此，這些研究人員開展一次無偏見的搜索，以便鑒定出通過添加磷酸基團增強SRC-3活性的酶。他們吃驚地發現一種被稱作PFKFB4的酶是蛋白SRC-3的最為主要的調節物之一。這是因為在此之前，PFKFB4以僅給瓦爾堡通路中的糖類分子添加磷酸基團而廣為人知，而且沒有人描述過這種酶也能夠給蛋白添加磷酸基團。

然而，這項研究首次發現PFKFB4給SRC-3添加磷酸基團，這會將SRC-3轉化為乳腺癌和其他癌症的一種強效促進物。

這些研究人員還證實當移除乳腺瘤小鼠模型中的PFKFB4或SRC-3時，這能夠幾乎完全地消除乳腺癌複發和轉移。此外，對SRC-3進行修飾使得它不能夠接受磷酸基團，這也會導致腫瘤控制。

O"Malley說，「對我而言，最為有趣的事情之一是我們解決了這個存在著將近100年的秘密。此外。我們的發現為未來療法提供了更多的潛在干預點。這是比較重要的，這是因為乳腺癌複發和轉移是臨床上充滿挑戰性的問題。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Subhamoy Dasgupta, Kimal Rajapakshe, Bokai Zhu et al. Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer. Nature, 12 April 2018, 556(7700):249–254, doi:10.1038/s41586-018-0018-1

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