最新科學發現：一種能監測蛋白質導入線粒體的途徑

如果有一個事實是大多數人都從初級生物學中保留下來的話，那就是線粒體是細胞的動力室。因此它們分解分子並製造新的分子，以產生生命所需的燃料。但是線粒體依靠一系列的蛋白質來維持這種能量的產生。幾乎所有的蛋白質都是在周圍的凝膠狀細胞質中製造的，並且必須導入線粒體以保持動力運轉。麻省理工學院的兩位生物學家透露，當線粒體表面的蛋白質堵塞阻礙了正常的導入時會發生什麼？他們描述了線粒體如何與細胞的其他部分進行通訊，以表達一個問題，以及細胞如何響應保護線粒體。

麻省理工學院的生物學家發現了第一種細胞反應，它的目的是幫助線粒體在蛋白質輸入出錯時幫助線粒體。圖片：Ella Maru Studio

這一新發現的分子通路，稱為mitoCPR，檢測出進口的意外，並在這種壓力下保存線粒體功能。這是第一個機制確定監視線粒體蛋白導入，並幫助線粒體當他們得不到他們所需要的蛋白質，凱瑟琳和柯蒂斯大理石癌症研究在麻省理工學院的生物學教授，他也是科赫綜合癌症研究所的成員在麻省理工學院，霍華德休斯醫學研究所研究員,這項研究的資深作者。之前已經建立了對線粒體壓力的反應，但這隻針對線粒體的表面，清除了滯留在毛孔中的錯誤摺疊蛋白。

在Amon實驗室的博士後Hilla Weidberg是這項研究的主要作者，該研究發表在4月13日的《科學》雜誌上。在被宿主細胞吞噬之前，線粒體很可能在很久以前就已經是獨立的實體了。他們最終放棄了控制，把大部分重要的基因轉移到一個不同的細胞器——細胞核中，在那裡，細胞的其他基因藍圖被儲存起來。這些基因的蛋白質產物最終在細胞核外的細胞質中生成，然後引導到線粒體。這些「前體」蛋白質包含一種特殊的分子郵遞編碼，通過在線粒體表面的通道引導它們到達各自的家。

為了進入線粒體，蛋白質必須展開並小心地穿過狹窄的通道。這造成了一種不穩定的局勢;如果需求過高，或者蛋白質在不應該被摺疊的情況下被摺疊，就會形成一種無法通過的瓶頸。當線粒體擴展到自身，或者像耳聾-肌張力障礙綜合症和杭廷頓氏症等疾病時，就會發生這種情況。發現的這些機器似乎將那些位於線粒體表面的蛋白質驅逐出去，並將其降解。另一種可能性是，這種mitoCPR通路可能會真正打開這些蛋白質，這樣做會給它們第二次機會通過細胞膜。最近在酵母中發現了另外兩種途徑，它們也對積累的線粒體蛋白質有反應。然而這兩種蛋白都是在線粒體周圍的細胞質中清除蛋白質，而不是從線粒體中清除蛋白質。

我們知道對線粒體壓力的各種反應，但沒有人描述過對蛋白質導入缺陷的反應，這些缺陷特別保護線粒體，而這正是mitoCPR所做的，想知道細胞是如何應對這些問題的，所以我們開始讓進口機器超負荷運轉，導致許多蛋白質在同一時間湧入線粒體，堵塞毛孔，引發細胞反應。哈佛大學分子和細胞生物學教授Vlad Denic說：是什麼使我們的細胞完全依賴於線粒體，這是細胞生物學中最重要的問題之一。這項研究揭示了一個有趣的問題：當人為地使線粒體生命變得艱難時，他們會說『幫助我們』，這樣宿主細胞就來拯救他們了嗎？這類工作在人類發展和疾病方面可能產生的影響是非常令人印象深刻的。

大約20年前，研究人員開始注意到，為了保護細胞免受藥物和其他外來物質的侵害，被稱為多葯耐葯(MDR)的基因在酵母線粒體突變體中也表達了一些未知的原因。這表明，負責與DNA結合併啟動MDR反應的蛋白質必須具有雙重目的，有時也會觸發另一種單獨的途徑。但是這第二種與線粒體有關的途徑仍然是個謎。20年前，科學家們承認mitoCPR是一種對抗線粒體功能障礙的機制，今天我們終於把它的名字命名了，並確定了它的精確功能：幫助線粒體蛋白質的導入。隨著進口過程的減緩，Amon和Weidberg確定了啟動mitocprs的蛋白質——轉錄因子pdr3與細胞核內的DNA結合，誘導了一種名為CIS1的基因的表達。

合成的Cis1蛋白與線粒體表面的通道結合，並吸收另一種蛋白質，AAA+腺苷三磷酸酶Msp1，幫助清除線粒體表面的未輸入蛋白，並調節它們的降解。雖然MDR響應途徑與mitoCPR不同，但都依賴於Pdr3的激活。事實上，mitoCPR需要它。這兩條通路是否相互作用是一個非常有趣的問題，線粒體製造了大量的生物合成分子，通過干擾蛋白質的導入來阻斷這種功能，可能導致中間代謝物的積累。這些可能對細胞是有毒的，所以你可以想像激活MDR反應會釋放有害的中間產物。

目前尚不清楚是什麼激活了Pdr3啟動mitoCPR的問題，但是Weidberg有一些與有毒代謝物中間體積累信號有關的想法。儘管有證據表明，線粒體確實與其他真核生物(除了酵母)有聯繫，但還有待確定是否有類似的途徑存在於更複雜的生物體中。這是一項非常經典的研究，沒有複雜的高通量的方法，僅僅是傳統的，簡單的分子生物學和細胞生物學。這就像你在20世紀80年代看到的東西。但這只是今天的展示——這就是有多少發現。

博科園-科學科普｜參考期刊文獻：Science｜來自：麻省理工學院

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