拯救膿毒症運動2018指南更新與述評
翻譯：張斌，浙醫二院急診醫學科
述評：jansoean
火鳳凰翻譯組出品
有人說，現在的膿毒症指南，已經跟不上臨床了，譬如今天我們要一起討論的話題。
拯救膿毒症運動（Surviving Sepsis Campaign，SSC）執行委員會代表日前在Intensive Care Medicine雜誌發表了題為The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 update的社論文章，就集束化治療進行了重大更新闡述。從今天開始，在膿毒性休克的初始治療中，3小時和6小時集束化治療成為過去，1小時集束化治療（「hour-1bundle，H1B）將成為你初步處理膿毒性休克的策略。
自2004年首次發布以證據為基礎的指南到後續的版本，「膿毒症集束化治療」一直是實施SSC指南的核心。膿毒症集束化治療由SSC的指南發展而來，自2005年以來一直是膿毒症質量改善的基石。正如它被介紹時所指出的那樣，集束化治療被設計為根據新的證據進行更新並相應地發展。
2004年SSC指南提出初始復甦的6小時治療目標：
CVP8-12mmHg
MAP≥65mmHg
尿量≥0.5ml/kg/h
中心靜脈或混合靜脈氧飽和度≥70%
該指南在結尾中提出了SSC下一步將對初始復甦過程制定和實施集束化管理。
2012年SSC指南提出的初始復甦6小時治療目標沒有太多變化，只是把混合靜脈氧飽和度降低到了65%。但這一版SSC指南正式納入了改進質量的集束化內容，將膿毒症初始管理一分為二，即3小時和6小時集束化治療：
A. 3小時之內完成：
測乳酸
在給予抗菌藥物前獲取血培養
給予廣譜抗菌藥物
低血壓或乳酸≥4mmol/l者，給予30ml/kg晶體液
B. 6小時之內完成：
低血壓對初始液體復甦無反應者，給予血管升壓葯以維持平均動脈壓（MAP）≥65mmHg
容量復甦後仍持續低血壓，或初始乳酸≥4mmol/l者，測量CVP和中心靜脈氧飽和度
如果初始血乳酸升高，則予重複測量
2012年以後，幾項有關EGDT的大型RCT研究得出陰性結果。作為一項質量改進措施，2016年SSC指南本身並未對3/6小時集束化內容進行詳述，但由於預計最新研究將對目標治療指南會造成衝擊，而指南的更新並沒有那麼快，SSC官網專門設置了一個Bundles的網頁，以供最新的集束化指南更新。基於EDGT臨床試驗結果，SSC在其官網上發布了對2012版集束化治療的修改，但只是對6小時集束化治療中的第二點做了更新：
即將原來的測量CVP和中心靜脈氧飽和度改為重複評估容量狀態和組織灌注。實現兩者的方法要麼選擇使用生命體征、心肺、毛細血管再充盈、脈搏及皮膚變化，要麼使用更高級的辦法，即以下情況中的兩種：
沿用CVP
沿用中心靜脈氧飽和度
床旁超聲
被動抬腿試驗或補液試驗以動態評估液體反應性
而3小時集束化治療並無更新。
到了2018年，膿毒症集束化治療繼續更新，質量改進持續不斷，對醫護的要求進一步提高，即將3/6h合併為1h，制定「1小時集束化治療」，如下框所示：
由來
文獻證據令人信服地證明了膿毒症集束化治療的遵從性和膿毒症患者生存率的提高以及膿毒性休克患者的存活率之間存在相關性。在膿毒症患者的管理中最重要的是要理解膿毒症是一種醫療緊急事件的概念。與多發傷、急性心肌梗塞和中風一樣，在膿毒症發展的最初幾小時內早期識別和立即進行適當的治療可改善結局。指南指出，這些患者需要緊急評估和治療，包括在追求對感染源控制的同時進行初始復甦，獲得進一步的實驗室結果，並獲得更精確的血流動力學狀態測量。指導原則是這些複雜的患者需要詳細的初始評估，然後對其治療反應進行持續的重新評估。
SSC集束治療修訂中最重要的變化是，3小時和6小時的集束治療已被合併為「1小時集束治療」，並且明確應立即開始復甦和治療。我們認為這反映了這些膿毒症和膿毒性休克重症患者的臨床現實 -即臨床醫生立即開始治療，特別是低血壓患者，而不是等待或進行更長時間的延長復甦措施。完成復甦可能需要超過1小時，但例如獲取用於測量乳酸和血培養的血液、輸注液體和抗菌藥物以及在威脅生命的低血壓的情況下開始給予血管升壓葯等復甦和治療都應立即開始。值得注意的是，尚未發表的研究評估了對包括燒傷和免疫功能低下的患者重要亞組的有效性。這種知識差距需要在未來針對這些亞群的研究中加以解決。
表1列出了作為2018年指南版本的組成部分應在第一個小時內啟動的治療，並且支持每個要素的證據水平可以在表1中。並在下文中進行介紹。「時間零點」或「臨床表現時間」被定義為急診科預檢的時間，或者如果從另一家單位轉診，應從最早的記錄單通過回溯找到符合敗血症（以前嚴重膿毒症）或膿毒症的所有元素的時間點。由於這個新的集束治療基於2016年發布的指南，因此應該參考指南本身，以便進一步討論和證明與每個要素相關的證據以及作為一個整體的膿毒症管理。
表1.集束化治療各元素的推薦強度和證據質量
檢測乳酸水平
雖然血清乳酸鹽不能直接測量組織灌注，但它可以作為替代指標，因為乳酸增加可能代表組織缺氧，由過量的β-腎上腺素能刺激驅動的有氧糖酵解加速或其他與更壞結局相關的原因引起。隨機對照試驗表明，通過乳酸指導復甦顯著降低病死率。將乳酸水平升高作為組織灌注不足的標誌，如果初始乳酸水平升高（>2 mmol/ L），則應在2-4小時內重新檢測以指導復甦，而使患者的乳酸水平正常化。
給予抗菌藥物前獲取血培養
培養的滅菌可在給予第一劑合適的抗菌藥物幾分鐘內發生，因此必須在抗菌藥物使用前獲得培養以優化病原體的鑒定並改善結果。適當的血培養包括至少兩組（需氧和厭氧）。不應該為了獲得血培養延遲給予適當的抗菌藥物治療。
給予廣譜抗菌藥物
對於膿毒症或膿毒性休克患者，應該立即開始使用一種或多種靜脈抗菌藥物以涵蓋所有可能的病原體的經驗性廣譜療法。一旦確定了病原菌及其藥物敏感性，應當縮小經驗性抗菌藥物的治療範圍，或者如果確定患者沒有感染則應停止抗菌藥物治療。對可疑感染早期應用抗菌藥物與抗菌藥物管理之間的聯繫仍然是膿毒症高質量管理的重要方面。如果隨後證明感染不存在，則應停用抗菌藥物。
給予靜脈液體
早期有效的液體復甦對於穩定膿毒症引起的組織低灌注或膿毒性休克至關重要。應對確認患有膿毒症和/或低血壓並乳酸水平升高的患者立即開始復甦，並在3小時內完成。指南建議應該靜脈給予至少30ml/kg的晶體液。儘管很少有包含對照數據的文獻支持這一容量，但最近的觀測研究已經將此描述為早期復甦的常規實踐，並獲得觀察性的證據支持。在膿毒症相關亞組中，給予膠體液相比晶體液沒有任何明顯的優勢，結合白蛋白的昂貴，支持對在膿毒症和膿毒性休克患者的初始復甦中使用晶體溶液的強烈推薦。因為一些證據表明ICU住院期間持續的液體正平衡是有害的，在初始液體復甦後，後續是否需要繼續補充液體則需要仔細評估患者是否具有液體反應性。
給予血管加壓葯
緊急恢復對重要器官充足的灌注壓是復甦的關鍵部分，這不應該延遲。如果初始液體復甦後血壓未恢復，則應在第一小時內給予血管加壓葯，以達到≥65 mm Hg的平均動脈壓（MAP）。大量的文獻綜述概述了血管加壓葯的生理效應和聯合正性肌力葯/血管加壓素的選擇在膿毒性休克中的作用。
急診醫學資訊點評
本次更新的1h集束化治療更加強調膿毒症的超早期目標治療，將以往的3小時目標和6小時目標進行整合。實際上，目前的臨床實踐很多是已經在走1h集束化治療，目的也就是儘早啟用經驗性廣譜抗菌藥物突擊感染，更加積極地使用血管加壓葯穩定血流動力學，改善組織灌注，降低液體負荷。在這一個bundle更新中，SSC定義了"零點時間"，這是對IDSA聲明的一個回應。
EGDT真的沒有用嗎？不是這樣的。只是我們一直以來對於EGDT的架構還沒有完全摸清。1h能達到嗎？為什麼不是30或45分鐘？對於各項資源都很充沛的科室，這個能輕鬆應對，而資源有限的科室，也許這個很難能達到，但是基於科室情況儘快達到目標應該還是可以的。
此外，提早使用血管加壓葯，相當於在以往的臨床研究中設置了新的場景，那麼這一次還真的需要輸完30ml/kg的初始復甦液體量嗎？是否可以液體量更少，以早一點進入下一輪[液體復甦四階段中的優化階段]液體反應性評估？當初PROCESS與ARISE研究使用的是30ml/kg的液體量，而PROMISE使用的是2L的液體量。
關於血管加壓葯的描述，作者表述似有含糊，既然要在1h內給予升壓葯，而又說初始液體復甦後血壓無恢復，究竟是第10分鐘，20分鐘，還是第30分鐘才開始上升壓葯？故而，在1h之內升壓葯的使用時機成為疑問，有學者指出習慣在開始時就上升壓葯。然而在現實中，總有一部分患者出現了休克，卻不是膿毒性休克？IDSA的聲明中，多達40%的被診斷為膿毒症的ICU患者事實上並不是感染，因而並不是真正的膿毒症。
目前，SSC網站尚未更新1h集束化治療內容，因為這意味著要做很大的更改，另外也需要進一步聆聽同行的聲音。
我們同時還要清晰認識到，關於膿毒性休克的液體復甦，less is more，更早不代表更多（點擊回顧：膿毒性休克液體復甦：when less is more，do not forget the Frank-Starling law）。
膿毒症相關話題還有很多，可以查看以下鏈接，均為急診醫學資訊歷史發布文章：
指南趕不上臨床，一方面反映我們對膿毒症的認識和管理有了很大的提升，另一方面也體現了當前西方自然科學的前沿進展時刻為我所用，尤其是微信自媒體在這一過程中所發揮的信息傳播作用。當然，我們也不能一味拿來即用，需要結合病人的病理生理狀態，基於指南，高於指南，我們的病例資源遠遠比國外多，可以比他們作出更多的成果。新版本的集束化治療給廣大科研人員帶來了機會，也給臨床醫生設了一個巨大的難題：我們拋棄了3/6h集束，是把CVP、中心靜脈氧飽和度、床旁超聲、被動抬腿試驗等等這些要素也一同忽略了嗎？患者的臨床查體我們也忽略了嗎？1h、3h、6h後我們該怎樣做？如果需要擺出研究證據，或許這個問題無從回答。但作為老司機的你，一定有話要說，請在下方寫留言參與討論！
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