探案：產後高熱，原因撲朔迷離！——感染病 VS 血液病？

懷孕 04-23

作者：蘇逸、金文婷、馬玉燕

審閱：胡必傑、潘珏

一、病史簡介

女性，31歲，江蘇人，2018-03-14入我院感染病科。

主訴：發熱35天

現病史：

2018-02-08（剖宮產後3天）起出現發熱，T 37.4℃，伴咳嗽、少量白痰、畏寒、乏力，無噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、咽痛、頭痛、盜汗等不適，予退熱對症處理後體溫可降至正常。02-11 當地醫院查WBC 3.5*10^9/L，N 61.4%，Hb 76g/L，PLT 82*10^9/L，ESR 49mm/h，CRP 35.2mg/L，出凝血、自身抗體、TORCH、EB抗體、RF、免疫球蛋白+補體全套、Coombs試驗等均未見明顯異常。因血細胞下降，轉至血液科，02-15骨髓穿刺塗片未見原始細胞。骨髓流式細胞學：無明確提示。予頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療（方案不詳）後仍有發熱，體溫波動於37-38℃。

02-22 胸部出現皮疹，色紅、點狀不高於皮面，壓之不褪色，伴瘙癢，疹間皮膚正常，後向背部、四肢擴展，當地皮膚科考慮「病毒感染」可能，予外用藥後02-25皮疹完全消退，體溫轉平，未再發熱。

03-02 再次出現發熱，但Tmax達40℃，自服「退熱葯」後體溫稍降，仍高熱Tmax 40.0℃，03-09 WBC 4.3*10^9/l，N% 52.7%，RBC 3.25*10^12/l，Hb 94g/l，PLT 78*10^9/l，血沉 58mm/h，CRP 57.4mg/l，TG 3.81mmol/l。03-11複查WBC 2.2*10^9/L，N 58.6%，Hb 84g/l，PLT 80*10^9/l，T-SPOT：8/15。次日複查骨髓穿刺，塗片提示：1. 粒系成熟滯緩；2. 紅系增生旺盛；3. 噬血細胞可見1%。03-13 PET/CT示：兩側頜下、腋下、胰腺周圍數枚淋巴結（部分輕度增大）伴FDG攝取進行性明顯增高（頜下數枚淋巴結，最大位於左側1.2*1.3cm，SUVmax 16.3；胰腺周圍見數枚淋巴結，最大枚約1.0cm，SUV max 16.6）；肝臟及脾臟明顯增大，肝右前葉上段略低密度灶伴FDG攝取進行性升高，脾臟FDG攝取未見明顯升高；全身諸骨髓FDG攝取略升高；綜合考慮感染性疾病可能，血液系統病變不除外，包括淋巴瘤，建議轉上級醫院進一步就診。

03-13至我院急診，查WBC 2.78*10^9/L，HB 81g/L，PLT 78*10^9/L，CRP 59.7mg/l，PCT 0.25ng/ml。03-14收入感染病科。

既往史：患者懷孕7月時發現貧血，未予診治。否認其他慢性病史。

二、入院檢查（2018-03-14)

體格檢查：

T 40.4℃；P 108次/分；R 22次/分；BP 95/65mmHg。

神志清，全身皮膚未及皮疹，淺表淋巴結未觸及腫大，心肺未及異常，肝肋下2cm，脾肋下2cm。神經系統檢查（-）。

實驗室檢查：

血常規：WBC 2.82*10^9/L，N 65.2%，PLT 91*10^9/L，RBC 2.89*10^12/L，HB 80g/L，

炎症標誌物：ESR 28mm/H，CRP 63.9mg/L，PCT 0.22ng/mL

生化：肝腎功能（-），Alb 30g/L，TG 3.08mmol/L，鐵蛋白 1415.0 ng/mL

細胞因子：TNF 11.7 pg/ml，IL-2 R>7500U/mL，IL-6 42.0pg/mL，IL-10 >1000pg/mL

免疫球蛋白+補體：IgG 8.51g/L，IgA 0.61g/L，IgM 0.48g/L，IgE 57 IU/mL，IgG4 0.12g/L，C3 1.31g/L，C4 0.24g/L, 血β2微球蛋白3.99mg/L, KAPPA輕鏈/LAMBDA輕鏈（-）

EBV-DNA：（-）

血隱球菌莢膜抗原（-），T-SPOT A/B 0/0

血培養（-）

自身抗體、甲狀腺功能、腫瘤標記物：（-）

出凝血：PT 14.1s，INR 1.23s，TT 13.3s，APTT 30.6s ，纖維蛋白原 652 mg/dl，D-Dimer 0.58 mg/L

三、臨床分析

病史特點：患者年輕女性，剖宮產後，發熱1月余，體溫曾有好轉，近期高熱超過1周，有肝脾腫大、全血細胞減少、骨髓塗片見噬血現象，甘油三酯、鐵蛋白升高，纖維蛋白原降低，需要考慮噬血細胞綜合征(HLH）可能，原因從以下幾個方面分析：

原發性HLH：為一種常染色體或性染色體隱性遺傳病，根據缺陷基因特點分為家族性HLH(FHL）、免疫缺陷綜合征相關HLH及EB病毒驅動HLH需行基因檢測明確診斷。

繼發性HLH：由感染、腫瘤、風濕性疾病等多種病因啟動免疫系統的活化機制所引起的一種反應性疾病。少見病因如妊娠、藥物、器官移植也可誘發嗜血。

其他疾病引起的發熱：

感染性疾病：發熱待查中感染性疾病約佔1/3，其中最常見的包括結核病、布氏桿菌病、傷寒、黑熱病等。患者胸部CT未見典型結核感染病灶，T-spot 0/0，無生牛羊接觸史，無玫瑰疹、腹瀉、相對緩脈，無白蛉叮咬史，入院後可完善痰塗片+培養、布氏桿菌抗體、血培養、血塗片找寄生蟲等進一步尋找依據。

血液系統惡性腫瘤：青年女性，反覆高熱，常規抗感染效果不佳，伴全血細胞減少、肝脾腫大、淋巴結腫大，需考慮血液系統惡性腫瘤尤其是淋巴瘤可能，入院後需進一步完善骨穿+活檢、淋巴結活檢，必要時肝脾穿刺活檢以明確診斷。

成人Still病：育齡期女性，反覆高熱伴肝脾腫大，曾有一過性皮疹，抗感染效果不佳，需考慮成人Still病可能，但患者無咽痛、關節痛、肝功能損傷等表現，支持依據不足，且成人Still病為排他性診斷，入院可重複骨穿+活檢等檢查進一步除外其他疾病。

其他：如實體腫瘤或亞甲炎等也會引起發熱，但患者入院甲狀腺功能及抗體均正常，PET-CT未見實體腫瘤，可排除。

四、進一步檢查、診治過程和治療反應

03-14 產科會診：腹部傷口癒合可，婦科檢查無殊，行經陰道超聲：子宮腔少量積液，雙附件、盆腔未見異常。血液科會診：全血細胞輕度減少，PET-CT見數枚輕度腫大淋巴結伴SUV增高。脾臟腫大但SUV不高。骨髓穿刺示吞噬性組織細胞1%。考慮發熱待查，目前結果暫不支持噬血細胞綜合征。建議重複骨穿+活檢、染色體、流式篩查，隨訪外周血象。

03-14 下午高熱40.4℃，伴大汗，行血培養後予以甲強龍20mg 對症處理，夜間仍高熱，予以地塞米松5mg、NSAID治療後熱退。

03-15 風濕科會診：無風濕系統疾病依據。骨髓穿刺+活檢：綜合初步血報告回報「感染證據不足」。予以甲強龍40mg qd治療，同時予以丙球20g qd*5d 。

03-16 骨髓活檢初步報告：造血組織輕度增生，三系均可見到，造血組織反應性增生可能大，造血組織中見少量核深染細胞，待免疫組化。電話聯繫血液科實驗室，骨髓塗片口頭報告血液系統疾病證據不足，但組織細胞易見，偶有噬血現象。血液科再次會診：考慮噬血綜合征不能除外。根據會診意見，予以地塞米松15mg qd治療，同時予以米諾環素抗感染治療。但仍高熱，需NSAID才能熱退。

03-16 為進一步尋找發熱原因，根據外院PET/CT結果，頜下淋巴結SUV值最高，嘗試行頜下淋巴結穿刺活檢，但超聲示左側頜下見淋巴結，大者10*4mm，不宜穿刺。

03-19 骨髓塗片（03-15採集）結果回報：骨髓增生活躍，髓象中粒系增生尚活躍，伴成熟障礙及核漿發育不一致；紅系增生明顯活躍，有小細胞低色素改變，能見母子核、花瓣核、出芽核、脫核遲緩；巨核系增生明顯活躍，血小板少見。另片中組織細胞易見，部分可見噬血現象。骨髓活檢：造血組織反應性改變。

03-19 停地塞米松，改為甲強龍早80mg-晚40mg 靜滴治療。病情嚴重，發熱未能控制，升級抗感染藥物：亞胺培南1g q8h，並進一步尋找發熱原因。心超：未見瓣膜贅生物、極少量心包積液。

03-20 甲狀腺、淺表淋巴結綵超：甲狀腺雙側實性及囊實性佔位，考慮良性病變；雙側頜下、雙側頸血管旁見數枚低回聲區，右側最大13×6mm，左側最大11×4mm。雙側腹股溝區見數枚低回聲區，右側最大8×3mm，左側最大8×3mm。上腹部平掃+增強+DWI+MRCP：肝脾腫大，門脈高壓；肝右葉多發血管瘤或紫癜樣病變可能。介入超聲：告知肝脾穿刺告知穿刺風險大，與家屬溝通後，暫不行肝脾穿刺。

03-20 外送血清寄生蟲抗體全套、布氏桿菌抗體、外周血送微生物mNGS檢測。體溫高峰似略有下降，甲強龍加量至80mg q12h（03.20-03.21），後調整至80mg q8h（03.22、03.23）。

03-21 肝動脈CTA：肝脾腫大，門脈高壓；副肝右靜脈；肝右葉多發血管瘤可能。除外血管栓塞引發肝脾腫大之可能。

03-22 寄生蟲抗體陰性，血mNGS未檢測明確致病病原體。血液科第三次會診（特需專家）：1.考慮噬血細胞綜合征可能性大；2.爭取頜下淋巴結活檢；3.積極抗感染；4.針對噬血細胞綜合征治療。

03-23 轉血液科進一步治療。

03-23轉入血液科後隨訪

03-24予以地塞米松5mg qd治療，萬古黴素 1g q12h+頭孢哌酮舒巴坦 3g q8h抗感染，仍高熱。查腹部超聲：肝肋下斜切155mm/肋下2指，劍突下縱切75mm/2指，脾臟肋間切220*65mm平臍。

03-25起地塞米松增量至10mg（早）/5mg（晚）治療，體溫仍控制不佳。

03-29 因情緒欠穩定，為除外中樞神經系統受累可能，行腰椎穿刺。腰穿報告：腦脊液常規：無色，透明，蛋白定性（±），紅細胞 2/mm3，白細胞 0/mm3，蛋白 0.23g/L，葡萄糖 2.9 mmol/L，氯 115.3mmol/L，LDH 29U/L，ADA 2/L，腦脊液塗片+培養：（-），腦脊液找幼稚細胞：（-）。

患者外院PET-CT提示胰腺高代謝病灶、肝脾腫大，建議脾穿刺或胰腺病灶穿刺明確診斷，但脾臟穿刺風險大，超聲胃鏡下胰腺細針穿刺、活檢組織少，診斷明確可能性小，與患者家屬溝通後，暫不行脾穿刺及胰腺活檢。

03-27 反覆與家屬溝通後決定嘗試環孢素、依託泊苷抗噬血治療。予以環孢素A150mg q12h，仍發熱，03-28加用依託泊苷200mg qd抗噬血治療，03-29體溫下降。

03-29 考慮感染依據不足，抗感染治療改為：頭孢米諾2gbid。

04-01體溫平，04-02出院，繼續口服地塞米松15mg qd+依託泊苷 200mg qw+環孢素A150mg q12h 治療。

04-17 外送CDC布氏桿菌抗體（03-20送檢）回報陰性，骨髓染色體未見異常。

04-21 電話隨訪，地塞米松逐漸減量中，目前7.5mg qd口服，出院後體溫平，一般情況可。當地複查血常規WBC 2.9*10^9/L,HB 104g/L，PLT 240*10^9/L。無沒有發熱等不適，考慮噬血已控制，WBC下降考慮依託泊苷化療引起可能。

五、最後診斷與診斷依據

最後診斷：

噬血細胞綜合征（妊娠繼發可能大，腫瘤性繼發不除外）

診斷依據：

患者年輕女性，高熱，肝脾腫大，三系減少，骨髓中找到噬血現象，甘油三酯升高，白介素2受體升高，鐵蛋白升高，纖維蛋白原降低，符合噬血血細胞綜合征診斷標準（HLH 2004方案）。結合患者抗感染治療效果不佳，反覆尋找感染病灶均陰性，重複自身抗體檢查陰性，補體正常範圍，感染繼發、自身免疫性疾病繼發的噬血細胞綜合征可能小；患者外院PET-CT提示考慮腫瘤（淋巴瘤）可能，因無法行頸淋巴結及胰腺活檢，肝脾穿刺風險極大，腫瘤繼發暫無明確依據，但亦不能除外。因目前暫未查及繼發器質性病變依據，診斷考慮為噬血細胞綜合征（妊娠繼發可能大，腫瘤性繼發不除外）。

六、經驗與體會

噬血細胞綜合征（HLH）是一類由原發或繼發性免疫異常導致的過度炎症反應綜合征。這種免疫調節異常主要由淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞系統異常激活、增殖，分泌大量炎症細胞因子而引起的一系列炎症反應。臨床以持續發熱、肝脾腫大、全血細胞減少、以及骨髓、肝、脾、淋巴結出現噬血現象為主要特徵。目前公認的HLH診斷標準由國際組織細胞協會於2004年修訂，符合以下兩條標準中的任何一條時可以診斷：

（1）分子診斷符合HLH:目前已知的HLH相關致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等發生病理性突變。

（2）符合以下8條指標中的5條：

發熱：體溫>38.5℃，持續>7d；

脾大；

血細胞減少（累及外周血兩系或三系）：血紅蛋白

高三醯甘油血症或低纖維蛋白原血症：三醯甘油>3mmol/L或高於同年齡3個標準差，纖維蛋白原

在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結里找到噬血細胞；

血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500μg/L；

NK細胞活性降低或缺如

sCD25（可溶性白細胞介素-2受體）升高。噬血現象不是診斷HLH的充分必要條件。

本例剖宮產後3天開始起病，嚴重感染的證據和自身免疫疾病證據均不足，考慮妊娠相關噬血綜合征可能大。目前全球有文獻報道的妊娠相關噬血患者不超過30例，平均發病日期為孕20周左右，發熱、鐵蛋白升高及血細胞降低出現在所有妊娠相關患者噬血中。噬血可發生在孕期（85%），也可發生在產後（15%），死亡率為15%，較非妊娠相關噬血死亡率（40%-50%）低。若診療及時，預後較好。

HLH-2018專家共識中噬血綜合征治療方案：一方面是誘導緩解治療，為VP-16聯合地塞米松，具體方案為VP-16第1-2周150mg/m2，1周2次，第3-8周150mg/m2，1周1次；地塞米松，第1-2周10mg/m2*d，第3-4周5mg/m2*d，第5-6周 2.5mg/m2*d，第7周 1.25mg/m2*d，第8周減量至停葯；另一方面為病因治療，防止HLH複發，部分風濕免疫病相關HLH和輕型HLH患者可在單純應用糖皮質激素衝擊治療後獲益，一些特殊病原體感染（如布氏桿菌病，利什曼原蟲）可通過針對原發病治療緩解，無需加用細胞毒藥物及免疫調節藥物。文獻報道提示接受依託泊苷治療的患者生存結局更好，本例起初地塞米松治療反應差，加用環孢素、依託泊苷後發熱迅速好轉，考慮依託泊苷治療效果好，近期隨訪體溫平，也符合妊娠相關噬血綜合征相對預後較好。

參考文獻：

[1]噬血細胞綜合征診治中國專家共識.中華醫學雜誌2018;98(2):91-95

[2]Yildiz H, Bernard Vandercam, Xave Thissen,et al. Hepatitis during pregnancy: A case of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Clin Res Hepatol Gastroenterol ,2017;24:1-7

[3]Arca M,Fardet L,Galicier L,et al.Prognostic factors of early death in a cohort of 162 adult haemophagocytic syndrome: impact of triggering disease and early treatment with etoposide. Br J Heamatol 2015;168:63.

上海中山醫院感染病科

特需專家、普通和專病門診時間

特需專家門診(東院區：斜土路1609號)

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感染病科普通門診（西院區：醫學院路136號）

周一至周五全天

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