線粒體蛋白質輸入壓力下新的保護機制

大家好，今天給大家介紹一篇發表在Science上的工作，題目：在線粒體蛋白運輸壓力下的保護機制——線粒體「妥協」蛋白應答。作者是麻省理工學院的Amon教授，她的研究主要集中在細胞的生長和分化過程中的發現引起癌症和老化的機制。

線粒體為細胞提供能量以及多種重要的代謝物，譬如脂質、氨基酸，鐵硫簇和血紅素等。由於線粒體內的蛋白質組幾乎都是由細胞核基因編碼的，所以線粒體的功能要依賴於運輸進來的蛋白。由於線粒體對細胞的生存至關重要，當線粒體的功能出現問題時會引起細胞核的反應。這些由線粒體引起的核信號通路包括粒線體中未摺疊蛋白質應答（mtUPR），蛋白脫靶引起的未摺疊蛋白應答(UPRam )和線粒體前驅體過量累積壓力（mPOS）等信號通路。其中mtUPR在線粒體摺疊蛋白有缺陷時能引起線粒體伴侶表達，後兩個通路能在線粒體運輸功能受損時能使胞質內蛋白的運輸減少和降解。儘管蛋白運輸對線粒體的功能非常重要，但是在蛋白運輸壓力下的對線粒體可能的保護機制還沒有被仔細研究過。

作者首先在出芽酵母中構建了一個能特異性引起線粒體運輸缺陷的體系。當在細胞內過表達含有線粒體定位信號的蛋白時，能造成線粒體的運輸功能受阻，造成蛋白的累積。隨後他們通過蛋白酶解和提取碳酸鹽實驗發現未被運輸的蛋白主要集中在線粒體膜表面和移位酶的轉移通道中。基因組轉錄分析發現了轉錄因子Pdr3對在蛋白運輸壓力對線粒體的起著重要的保護作用。當細胞沒有Pdr3時，不能引起線粒體「妥協」蛋白應答機制（mitoCPR），造成運輸的蛋白在線粒體表面累積，即使蛋白運輸重新恢復後，線粒體的呼吸作用也減弱，線粒體中DNA丟失。線粒體「妥協」蛋白應答機制具有特異性，只在線粒體蛋白運輸受阻觸發，而不應答線粒體其他功能上壓力缺陷，如呼吸缺陷。作者進一步研究發現當蛋白運輸壓力升高時，Pdr3能促進Cis1表達，Cis1隨後募集腺苷三磷酸酶Msp1,通過與移位酶受體Tom70作用後連接到移位酶上，隨後將未運輸的累積蛋白進行降解和清除。

總結：作者發現了一種在線粒體蛋白運輸受阻壓力時的一種保護機制，即mitoCPR。線粒體「妥協」蛋白應答能夠清除累積在線粒體周圍的蛋白，維持線粒體的正常蛋白運輸和功能。作者相信這種保護機制在線粒體超負荷工作時，例如快速擴張的過程中起著非常重要的作用。

文章鏈接：http://science.sciencemag.org/content/360/6385/eaan4146

文章引用：DOI: 10.1126/science.aan4146

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